Identifizierung der an Immunreaktionen gegen das Kohlenhydrat-alpha-Gal nach Zeckenbissen beteiligten Schlüsselfaktoren

• Antragsteller: Professor Dr. Tilo Biedermann; Privatdozent Dr. Jörg Fischer
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392344742

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Alpha-gal ist ein Kohlenhydrat, das potentiell bei Menschen allergische Reaktionen gegen Säugetierfleisch und in Säugetierzellen produzierte Medikamente auslösen kann. Die Sensibilisierung gegen alpha-gal erfolgt über die Haut durch Zeckenbisse und führt zur Induktion von alpha-gal spezifischem IgE. Im Gegensatz zu Proteinen als allergieauslösende Stoffe sind Immunreaktionen auf Kohlenhydrate noch gering verstanden. Therapiemöglichkeiten einer Nahrungsmittelallergie beschränken sich auf die Vermeidung des Allergens und die Behandlung allergischer Reaktionen. Eine detaillierte Untersuchung der immunologischen Mechanismen, welche zur Sensibilisierung gegen alpha-gal führen, sind dringend notwendig. Dazu gehören mögliche alpha-gal Quellen in Zecken oder Säugerblut. Im Rahmen dieser Studie haben wir weitreichende Untersuchungen der von Zecken stammenden und immunologischen Faktoren durchgeführt, welche zur Sensibilisierung gegen alpha-gal beitragen. Über die Untersuchung von an Säugetieren gefütterten und ungefütterten Zecken mittels Mikroskopie und Massenspektrometrie konnten von Wirtstieren stammende Proteine in gefütterten Zecken nachgewiesen werden. Aus einer Blutmahlzeit stammende persistierende Glykoproteine und -lipide können eine relevante Sensibilisierungsquelle darstellen. Des Weiteren führten wir eine Charakterisierung von IgG Subtypen und Immunzellen in Blutproben von Personen mit wiederkehrenden Zeckenstichen durch und konnten einen Anstieg in IgG1 und IgG2 sowie in spezifischen B Zell Subtypen einschließlich Plasmazellen nachweisen. Die Allergenität verschiedener alpha-gal tragender Glykoproteine und -lipide wurde in alpha-gal-IgE-positiven Individuen mittels Basophilen-Aktivierungstest untersucht und beobachtet, dass aus Kaninchenblut stammende Glykolipide Basophile stark aktivieren können. Zuletzt haben wir ein Mausmodell der alphagal Allergie etabliert, in dem perkutane Sensibilisierung mit einem alpha-gal tragenden Selbstprotein zur Induktion von alpha-gal spezifischem IgE und IgG1 führt. In sensibilisierten Tieren konnte durch Gabe von Glykoproteinen und -lipiden eine Anaphylaxie ausgelöst werden. Diese Ergebnisse bestätigen die Allergenität der aus Kaninchenblut stammenden Glycolipide in vivo. Publizierten Ergebnissen in Patienten entsprechend, waren Basophile in der Haut und alphagal spezifische B Zellen im Lymphknoten in sensibilisierten Tieren erhöht. Zusammenfassend werden diese neuen Erkenntnisse über die Quellen und Mechanismen der alpha-gal Sensibilisierung in der Zukunft zu der Entwicklung verbesserter diagnostischer und therapeutischer Tools beitragen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Drugs of porcine origin—A risk for patients with α-gal syndrome?. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 7(5), 1687-1690.e3.
  Swiontek, Kyra; Morisset, Martine; Codreanu-Morel, Françoise; Fischer, Jörg; Mehlich, Jana; Darsow, Ulf; Petitpain, Nadine; Biedermann, Tilo; Ollert, Markus; Eberlein, Bernadette & Hilger, Christiane
  
• Role and Mechanism of Galactose-Alpha-1,3-Galactose in the Elicitation of Delayed Anaphylactic Reactions to Red Meat. Current Allergy and Asthma Reports, 19(1).
  Hilger, Christiane; Fischer, Jörg; Wölbing, Florian & Biedermann, Tilo
  
• The basophil activation test differentiates between patients with alpha-gal syndrome and asymptomatic alpha-gal sensitization. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 143(1), 182-189.
  Mehlich, Jana; Fischer, Jörg; Hilger, Christiane; Swiontek, Kyra; Morisset, Martine; Codreanu-Morel, Françoise; Schiener, Maximilian; Blank, Simon; Ollert, Markus; Darsow, Ulf; Biedermann, Tilo & Eberlein, Bernadette
  
• Negative Oral Provocation Test With Porcine Pancreatic Enzyme Plus Cofactors Despite Confirmed α-Gal Syndrome. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology, 30(6), 468-469.
  Eberlein, B.; Mehlich, J.; Reidenbach, K.; Pilz, C.; Hilger, C.; Darsow, U.; Brockow, K. & Biedermann, T.
  
• Spatial distribution of alpha-gal in Ixodes ricinus – A histological study. Ticks and Tick-borne Diseases, 11(5), 101506.
  Fischer, Jörg; Riel, Simon; Fehrenbacher, Birgit; Frank, Alisa; Schaller, Martin; Biedermann, Tilo; Hilger, Christiane & Mackenstedt, Ute
  
• The History of Carbohydrates in Type I Allergy. Frontiers in Immunology, 11.
  Hils, Miriam; Wölbing, Florian; Hilger, Christiane; Fischer, Jörg; Hoffard, Nils & Biedermann, Tilo
  
• Carbohydrate epitopes currently recognized as targets for IgE antibodies. Allergy, 76(8), 2383-2394.
  Platts‐Mills, Thomas A.; Hilger, Christiane; Jappe, Uta; van Hage, Marianne; Gadermaier, Gabriele; Spillner, Edzard; Lidholm, Jonas; Keshavarz, Behnam; Aalberse, Rob C.; van Ree, Ronald; Goodman, Richard E. & Pomés, Anna
  
• Delayed reaction in alpha‐gal allergy is reflected in serum levels after ingestion of pork kidney, and absorption is dependent on food processing. Clinical & Experimental Allergy, 52(1), 197-200.
  Eller, Esben; Stahl, Skov Per; Baumann, Katrine; Hilger, Christiane; Ollert, Markus & Bindslev‐Jensen, Carsten
  
• Experience with polyethylene glycol allergy‐guided risk management for COVID‐19 vaccine anaphylaxis. Allergy, 77(7), 2200-2210.
  Brockow, Knut; Mathes, Sonja; Fischer, Jörg; Volc, Sebastian; Darsow, Ulf; Eberlein, Bernadette & Biedermann, Tilo
  
• Pre-digest of unprotected DNA by Benzonase improves the representation of living skin bacteria and efficiently depletes host DNA. Microbiome, 9(1).
  Amar, Yacine; Lagkouvardos, Ilias; Silva, Rafaela L.; Ishola, Oluwaseun Ayodeji; Foesel, Bärbel U.; Kublik, Susanne; Schöler, Anne; Niedermeier, Sebastian; Bleuel, Rachela; Zink, Alexander; Neuhaus, Klaus; Schloter, Michael; Biedermann, Tilo & Köberle, Martin
  
• The basophil activation test differentiates between patients with wheat‐dependent exercise‐induced anaphylaxis and control subjects using gluten and isolated gluten protein types. Clinical and Translational Allergy, 11(6).
  Gabler, Angelika Miriam; Gebhard, Julia; Eberlein, Bernadette; Biedermann, Tilo; Scherf, Katharina Anne & Brockow, Knut
  
• A novel monoclonal IgG1 antibody specific for Galactose-alpha-1,3-galactose questions alpha-Gal epitope expression by bacteria. Frontiers in Immunology, 13.
  Kreft, Luisa; Schepers, Aloys; Hils, Miriam; Swiontek, Kyra; Flatley, Andrew; Janowski, Robert; Mirzaei, Mohammadali Khan; Dittmar, Michael; Chakrapani, Neera; Desai, Mahesh S.; Eyerich, Stefanie; Deng, Li; Niessing, Dierk; Fischer, Konrad; Feederle, Regina; Blank, Simon; Schmidt-Weber, Carsten B.; Hilger, Christiane; Biedermann, Tilo & Ohnmacht, Caspar
  
• Alpha-Gal-Syndrom. Der Hautarzt, 73(3), 195-200.
  Fischer, J.; Reepschläger, T.; Schricker, T. & Raap, U.
  
• Could Cat Flea Bites Contribute to a-Gal Serum IgE Levels in Humans?. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology, 32(6), 494-495.
  Stenger, F.; Seidel, P.; Schricker, T.; Volc, S. & Fischer, J.
  
• Platts-Mills TAE. Allergy to mammalian meat. In: Molecular Allergology. User’s Guide 2.0. published EAACI 2022. ISBN 978-3-9524815-4-7.
  van Hage M.; Biedermann T. & Hilger C.
  
• α-Gal present on both glycolipids and glycoproteins contributes to immune response in meat-allergic patients. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 150(2), 396-405.e11.
  Chakrapani, Neera; Fischer, Jörg; Swiontek, Kyra; Codreanu-Morel, Françoise; Hannachi, Farah; Morisset, Martine; Mugemana, Clément; Bulaev, Dmitry; Blank, Simon; Bindslev-Jensen, Carsten; Biedermann, Tilo; Ollert, Markus & Hilger, Christiane