Mitochondriale Risikofaktoren in der Parkinson-Krankheit

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Manu Sharma, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392376548

Das Ziel dieses Projektes ist es, Erkenntnisse über den Beitrag genetischer Varianten in nukleär-kodierten mitochondrialen Proteinen zur Pathogenese des Parkinson-Syndroms (PS) zu gewinnen. In diesem Zusammenhang werden wir (i) seltene genetische Risikovarianten identifizieren, (ii) durch diese Varianten verursachte PS-assoziierte mitochondriale Phänotypen charakterisieren und (iii) die Eignung der entsprechenden enkodierten Proteine als therapeutische Targets untersuchen.Um den komplexen genetischen Hintergrund von PS besser zu verstehen, werden wir Störungen mitochondrialer Signalwege in PS analysieren. Wir werden aktuelle Bioinformatik-Methoden verwenden, um ein molekulares Netzwerk von gewebespezifischen mitochondrialen Protein-Protein-Interaktions- und Genregulationsdaten zu erstellen. Dieses Netzwerk wird anschließend genutzt, um alle im Projekt gesammelten Daten innerhalb einer Datenstruktur zu integrieren und über statistische Netzwerk-Analysen zu interpretieren.Die zugrundeliegenden genetischen Daten und Transkriptionsdaten erhalten wir über unsere Mitgliedschaft in verschiedenen internationalen Konsortien für PS-Genetik und unsere bereits vorhandene Datensammlung. Neu identifizierte Risikovarianten werden in Patientenkohorten durch Hochdurchsatz-Genotypisierungstechnologien validiert. Nach statistischen Analysen für die Priorisierung von Genvarianten und Proben werden von PS-Patienten mit ausgewählten Genotypen neuronale Zellmodelle generiert, um darin eine funktionelle Charakterisierung von mitochondrialen Phänotypen durchzuführen. Die innerhalb dieses Projektes identifizierten Risikogene bzw. Signalwege dienen uns als mögliche molekulare Angriffspunkte im Rahmen der Untersuchung personalisierter Therapien. Die von Patienten gewonnenen Zellmodelle können in eine am LCSB etablierte drug screening-Plattform integriert werden. Diese automatisierte Plattform für die Kultur von Stammzellen und Neuronen wird durch den Fonds Nationale de la Recherche Luxembourg finanziert, und als Screening-Methode zum effizienten Testen zugelassener Arzneimittel eingesetzt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Rejko Krüger