Translationale Analyse der Mechanismen von Kleinfaserpathologie bei M. Fabry als genetisch determiniertes Krankheitsmodell für neuropathische Schmerzen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nurcan Üçeyler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392463150

Dieses Projekt widmet sich mit innovativen, direkt patientenbezogenen Methoden der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen. Im peripheren Nervensystem wird die Nozizeption durch die dünn- und unbemarkten Nervenfasern (A-delta- und C-Nervenfasern) vermittelt, deren pathophysiologische Veränderungen bei erworbenen oder hereditären Erkrankungen zu neuropathischen Schmerzen führen können. Neuropathische Schmerzen sind ein Kardinalsymptom des M. Fabry, einer X-chromosomal vererbten Erkrankung mit Mutationen im Gen der alpha-Galaktosidase A und lysosomaler Akkumulation von Globotriaosylceramid 3 (Gb3). Aufbauend auf unseren Vorarbeiten postulieren wir, dass Gb3 mit der neuronalen Ionenkanalaktivität interferiert, und dass die Nozizeptoren parallel durch aus den umgebenden kutanen Zellen freigesetzte Entzündungsmediatoren sensibilisiert werden, was zusammen zu den typischen attackenartigen neuropathischen Schmerzen bei M. Fabry führt. Diese Hypothese soll in einem klinisch-experimentellen Ansatz mittels aus Hautstanzbiopsaten von Fabry Patienten und gesunden Kontrollen gewonnen Fibroblasten und Keratinozyten untersucht werden. Zur molekularen, histologischen und elektrophysiologischen Charakterisierung der Haut-Nerv-Neuron-Interaktionen werden wir zwei- und drei-dimensionale Hautmodelle aus Patienten-eigenen Fibroblasten und Keratinozyten erstellen. Diese werden wir mit ebenfalls Patienten-eigenen Neuronen innervieren, die aus Fibroblasten der Patienten über induzierte pluripotente Stammzellen gewonnen wurden. Die in diesen vollständig aus Patienten-Biomaterial bestehenden Modellen gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur bei der Fabry Erkrankung das Verständnis zur Pathophysiologie von neuropathischen Schmerzen fundamental verbessern, sondern werden es auch ermöglichen, grundlegende Zusammenhänge der Schmerzentstehung bei anderen Erkrankungen zu entschlüsseln. Zudem werden diese Modelle eine völlig neue Mechanismen-basierte in vitro Forschung ermöglichen, wozu auch die Testung potentieller lokal wirksamer neuroprotektiver und analgetischer Substanzen gehört.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen