Die Rolle von Mikroglia in der Entstehung von Amyloid-beta-induzierten Tau-Ablagerungen und deren Verbreitung

• Antragstellerin: Dr. Christina Ising
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392521896

Die Alzheimer-Erkrankung ist charakterisiert durch die Ablagerung von Amyloid-beta (Abeta) in extrazellulären, amyloiden Plaques und hyperphosphoryliertem Tau in intrazellulären Tangles sowie einer chronischen Neuroinflammation. Dies führt über bisher nicht vollständig entschlüsselte Mechanismen zum Verlust von Neuronen, resultierend im Verlust des Gedächtnisses sowie weiterer geistiger Fähigkeiten. Obwohl die Alzheimer-Erkrankung eine der häufigsten Demenzerkrankungen weltweit ist gibt es bisher keine Heilung oder effektive Therapie-Möglichkeiten.Die sogenannte Amyloid-Kaskaden-Hypothese besagt, dass die Abeta-Ablagerungen das initiale Ereignis sind, dass zur nachfolgenden Tau-Ablagerung und der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung führen. Bisher konnte die genaue Verbindung zwischen amyloiden Plaques und Tau Tangles jedoch nicht geklärt werden. Passend zur Amyloid-Kaskaden-Hypothese konnte jedoch gezeigt werden, dass fibrilläres Abeta die Entstehung und Verbreitung von Tau Tangles induzieren kann, ein Mechanismus, der als cross-seeding bezeichnet wird. Klinische Studien der letzten Jahren zeigten, dass die Verminderung von amyloiden Plaques in Patienten das Fortschreiten der Erkrankung nicht verlangsamt und außerdem die Akkumulation von Tau besser mit klinischen Symptomen korreliert. Dies lässt vermuten, dass ein weiterer Mechanismus involviert ist. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die Ablagerung von Tau in Anwesenheit aktivierter Mikroglia - einer essentiellen Zelle des Immunsystems im Gehirn - beschleunigt ist, während der Verlust von Mikroglia deren Verbreitung vermindert. Interessanterweise sind Mikroglia in der Alzheimer-Erkrankung chronisch aktiviert, da sie versuchen die amyloiden Plaques zu beseitigen. Daher stellen wir die Hypothese auf, das aktivierte Mikroglia eine Rolle spielen beim Abeta-induzierten Tau cross seeding. Um diesen Mechanismus genauer aufzuklären werden wir untersuchen, ob aktivierte Mikroglia nicht nur die initiale Ablagerung, sondern auch die nachfolgende Verbreitung von Tau Tangles beeinflussen. In einem zweiten Schritt werden wir in verschiedenen Zellkultur- sowie Mausmodellen analysieren, ob aktivierte Mikroglia bzw der Verlust von Mikroglia einen Effekt auf das Abeta induzierte Tau cross seeding haben. Außerdem werden wir die Beteiligung des NLRP3 Inflammasoms, das die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen in Mikroglia reguliert, näher untersuchen, indem wir Tau cross-seeding in Mäusen ohne funktionelles Inflammasom induzieren. Zuletzt werden wir untersuchen, ob die Anwesenheit von Mikroglia, die zuvor in Kontakt mit amyloiden Plaques waren, ausreichend ist um Tau-Ablagerungen in Zellkultur- und Mausmodellen zu induzieren.Die in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu beitragen, die Erkrankungsentstehung besser zu verstehen. Dieses Wissen könnte dann in Zukunft helfen um neue, gegen das überschießende Immunsystem gerichtete Therapieansätze zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen