Untersuchung der Immunmodulation und Korrelation mit dem Ansprechen auf eine neo-adjuvante Immuntherapie bei Lungenkarzinompatienten in frühem Tumorstadium

• Antragstellerin: Dr. Filiz Özkan
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392549519

Das Lungenkarzinom ist die weltweit häufigste Krebstodesursache. Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist der häufigste Subtyp. Die meisten Patienten werden in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert und haben eine schlechte Prognose. Eine neue Erkenntnis ist, dass die Immunantwort durch eine Immun-„checkpoint“-Blockade (ICB) aktiviert werden kann. Die ICB mit anti-PD-1 oder anti-PD-L1 bei NSCLC-Patienten ist mit einem verlängerten Überleben assoziiert, jedoch sprechen nur 15-20% langfristig an. Durch die ICB können auch inflammatorische, immun-assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (irAE) auftreten. Tumor-drainierende Lymphknoten (TDL) spielen bei der Karzinomentstehung, -progression, und -immunologie eine entscheidende Rolle. Der Lymphabfluss erstreckt sich von intrapulmonalen zu hilären und mediastinalen Lymphknoten (LN). Der Einfluss der ICB auf die Aktivierung der Immunzellen und die Veränderung des Immunphänotypen in TDL, Blut und Tumorumgebung ist nicht vollständig aufgeklärt. Das James Thoracic Center leitet eine multizentrische, Forscher-initiierte, Phase-II Studie, um Effektivität und Sicherheit einer neoadjuvanten Immuntherapie (NIT) mit dem PD-L1 Antagonisten Atezolizumab bei operablen, therapienaiven NSCLC-Patienten zu erforschen. Vor der NIT wird LN-Gewebe und Blut gewonnen, bei der Operation Tumor-, LN-Gewebe und Blut. Die zentrale Hypothese ist, dass die ICB mit anti-PD-L1 bei NSCLC-Patienten die tumor-spezifische T-Zell-Aktivierung und die klonale Expansion von T-Zellen begünstigt und zudem zu einer Veränderung des Immunphänotyps in TDL, Blut und der Tumorumgebung führt. Durch diese Mechanismen wird eine anti-Tumor Immunantwort ausgelöst. Diese Hypothese soll anhand drei spezifischer Forschungsziele überprüft werden: Ziel1 Analyse der Lymphozytenpopulationen in tumor-infiltrierten und tumorfreien LN von NSCLC-Patienten durch prä- und post-therapeutische hiläre und mediastinale LN-Biopsien (chirurgische und EBUS-TBNAs). Ziel2 Beurteilung zirkulierender Zytokine und der Immunphänotypen zirkulierender Zellen anhand von prä- und posttherapeutischen Blutproben, Nachverfolgung der T-Zell-Aktivierung und klonalen Expansion von T-Zellen und anschließende Korrelation mit immunologischen Veränderungen in den LN. Ziel3 Durch Kooperationspartner werden tumor-infiltrierende Immunzellpopulationen untersucht und genomische Tumoranalysen durchgeführt, die Ergebnisse werden hinsichtlich des Therapieansprechens und dem Auftreten von irAE mit Daten aus Ziel1 und 2 verglichen. In diesem Projekt werden immunmodulatorische Mechanismen und Therapieansprechen von NSCLC-Patienten, die eine NIT mit Atezolizumab erhalten, untersucht, um ein besseres Verständnis immunologischer Mechanismen zu erreichen. Grundlegende immunmodulatorische und pathophysiologische Mechanismen, die eine Grundlage für zukünftige translationale, immunologische Untersuchungen sowohl maligner als auch benigner Lungenerkrankungen schaffen, werden erforscht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor David Paul Carbone, Ph.D.