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Projekt
Einfluss von Makrophage-/Mikroglia-IL4R-Aktivierung auf ZNS-Kolonisierung
Antragsteller
Professor Dr. Tobias Pukrop
Fachliche Zuordnung
Pathologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242727105
Zerebrale Mammakarzinom Metastasen haben nicht nur signifikante Auswirkungen auf die Lebensqualität (QoL) der Frauen, sondern führen zu einem eingeschränkten medianen Gesamtüberleben (OS). Der letzte Schritt der Metastasierung, die Kolonisation im Metastasenorgan, ist ebenfalls ein mehrphasiger Prozess, der wie folgt unterteilt werden kann: das Überleben der Karzinomzellen nach der Absiedelung im ZNS; der Bildung einer Mikro-Metastase; der Reaktivierung des Wachstums; und der Ausbildung einer Makro-Metastase; die Überwindung der Organabwehr; die weitere Dissemination im metastatischen Organ und letztendlich die Organzerstörung. Die Kolonisation ist aber nicht nur komplex, sondern auch der limitierende Schritt der gesamten Metastasierungskaskade. Aus diesem Grund ist es umso wichtiger diesen Schritt insgesamt besser zu verstehen.Das ZNS ist im Gegensatz zu vielen anderen Organen vor Eindringlingen (Pathogene) besonders geschützt. Verantwortlich ist hierfür unter anderem das Organ-eigene Abwehrsystem, das aus mechanischen, aber auch zellulären Barrieren besteht. Die zellulären Komponenten des ZNS-Abwehrsystems sind die Mikroglia und Astrozyten. Diese bilden eine sehr effektive erste Verteidigungslinie. Diese Zelltypen werden auch nach dem Ansiedeln von Karzinomzellen sofort aktiviert und umringen innerhalb von wenigen Stunden die Krebszellen. Hierbei ist interessant, dass im ZNS die meisten Karzinomzellen nur wenige Stunden überleben und keine oder nur wenige Krebszellen tatsächlich eine Mikro-Metastase ausbilden. Somit stellt die Kolonisation die größte Barriere für die Krebszellen dar und wird deshalb auch als der limitierende Schritt der gesamten Metastasierung angesehen. Im Gegensatz aber zu seiner klinischen Bedeutung, gibt es kaum Untersuchungen über die verschiedenen Phasen der ZNS-Kolonisation, insbesondere die Kommunikation mit dem Metastasenorgan und seiner Organ-spezifischen Abwehr ist kaum untersucht. Kürzlich konnten wir den IL4R-Signalweg als Masterregulator in Makrophagen (MDM) und Mikroglia als Kolonisations-fördernd identifizieren. Aus diesem Grund möchten wir im Rahmen der zweiten Förderperiode der DFG-FOR2127 den IL4-Signalweg während der Kolonisation des ZNS in Makrophagen und Mikroglia untersuchen. Hierzu verwenden wir Makrophagen/Mikroglia-spezifische IL4rα(-/-) Modelle und untersuchen verschiedene Mammakarzinomzellen bei der ZNS-Kolonisation. Zudem analysieren wir in unterschiedlichen Kokultur-Systemen die Kommunikation zwischen den Organ-fremden Karzinomzellen und der Organ-spezifischen Abwehr. Insgesamt erhoffen wir uns dadurch, ein besseres Verständnis über diesen sehr komplexen Prozess zu erhalten und neue therapeutische Ansätze daraus zu gewinnen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
