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Projekt
Regulation von Typ 2-Immunität auf Ebene der Makrophagenpolarisation
Antragsteller
Professor Dr. Peter J. Murray
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322359157
Der M2-Makrophagenphänotyp ist eng mit der Reparaturaktivität von Makrophagen verknüpft, die für die Typ-2-Immunität in diversen Gewebeumgebungen notwendig ist. IL4 und IL13 sind die wichtigsten Zytokine der Typ-2-Immunität, welche die Expression von Hunderten von mRNAs in stimulierten Makrophagen induzieren. Diese Gene steuern die Gewebereparatur, Wundheilungsfunktionen sowie die Unterdrückung der lokalen T-Zell-Proliferation. In der vergangenen Förderperiode entdeckten wir, dass das proinflammatorische Zytokin TNF wichtige entzündungsauflösende M2-Gene hemmt. Wir stellten fest, dass die Effekte von TNF durch die Regulation transkriptioneller Prozesse hochspezifisch und zielgerichtet sind und nur ein Bruchteil der M2 assoziierten mRNAs unterdrückt wurde. Eine auffällige Beobachtung war, dass viele dieser mRNAs für Proteine kodieren, die bekannt dafür sind an Immunregulation und mit Wund- und Gewebereparatur verknüpften Prozessen beteiligt zu sein. Daher lautet die Hypothese, die wir im ersten Teil des neuen Antrags prüfen werden, dass die Hauptfunktion von TNF in der Typ-2-Immunregulation darin besteht, selektiv einen Teil der Gene regulieren, die kollektiv notwendig sind, um die entzündungsauflösenden Funktionen des Typ-2-Immunprogramms (temporär und im Gleichgewichtszustand) zu vervollständigen. Hierbei werden wir uns auf die Bestimmung von Identität und molekularen Mechanismen der TNF-regulierten Transkriptionsfaktoren (TF) konzentrieren, welche die genspezifischen Anti-M2-Effekte im Zusammenhang mit der Typ-2-Immunität in Geweben kontrollieren (Ziel 1). Durch die Zusammenarbeit mit weiteren Mitgliedern der FOR2599 werden wir unsere Erkenntnisse auf in vivo-Modelle zur Auflösung der Typ-2-Immunität ausweiten. Eine weitere entzündungsauflösende Komponente der Immunität in Gewebemikroumgebungen ist mit Schlüsselveränderungen in der metabolischen Aktivität von Immunzellen durch den Arginin-Stoffwechsel verbunden. Wir beobachteten, dass Makrophagen, die mit LPS (d.h. glykolytisch) stimuliert wurden, an Größe zunahmen, sich mit zahlreichen großen Vesikeln füllten und im Vergleich zu allen anderen Makrophagentypen, die wir zuvor untersucht hatten, massive Mengen an Arg1 exprimierten. Diese Daten stimmen mit dem Erscheinungsbild und der Anzahl der in Tumoren gefundenen Arg1+ Mac2+ Makrophagen überein. Wichtig hierbei ist, dass die Zunahme der Arg1-Expression mit einem anderen Typ von entzündungsauflösenden Makrophagen in Verbindung steht, der mit Laktatproduktion in Verbindung steht. Zusammengefasst weisen diese Daten darauf hin, dass die Arg1-Expression, Zelltod/Überleben und Phagozytose miteinander verbundene Prozesse sind, die für die Gewebeimmunität notwendig sind und weitere Untersuchungen erfordern. Wir werden daher untersuchen, wie der Arginin-Stoffwechsel die Überlebens- und Todessignalwege in Makrophagen bei chronischen und akuten Entzündungen steuert, die zur Auflösung der Gewebeimmunität führen (Ziel 2).
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
