Alternative Makrophagenaktivierung in der Darmreaktion auf Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Lämmermann, Ph.D., seit 1/2021
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322359157

Helmintheninfektionen werden mit der Entwicklung von Typ 2 Immunantworten assoziiert. Makrophagen reagieren stark auf Umgebungsreize und können, je nach ausgesetztem Stimulus, mit funktionell verschiedenen Aktivierungszuständen reagieren. In Helmintheninfektionen werden Makrophagen alternativ, genannt M2, durch die Zytokine IL-4 und IL-13 aktiviert. Eine M2 Aktivierung durch IL-4 wird von einer vermehrten Fettsäureoxidation innerhalb der Zelle begleitet. Die entstehenden M2 Makrophagen spielen eine wichtige Rolle während der Wundheilung. In letzter Zeit haben Studien gezeigt, dass Adipozyten ebenfalls eine Rolle in der Wundheilung spielen können. Vorhergehende Studien haben Typ 2 Immunzellen, zusätzlich zu ihrer Rolle in Helmintheninfektionen, eine wichtige Rolle in der Homöostase von Fettgewebe zugesprochen, was einen interessanten Zusammenhang vermuten lässt.Darauf basierend stellen wir die Hypothese auf, dass es eine Beziehung zwischen Fettzellen und M2 Makrophagen gibt, in der sie sich gegenseitig unterstützen und beeinflussen, was generell für die Wundheilung und speziell für die Wundheilung während einer Helmintheninfektion eine wichtige Rolle spielt. Ob es eine Neubildung oder strukturelle Veränderung des Fettgewebes während einer parasitären Infektion gibt und ob damit eine Stabilisierung des betroffenen Gewebes und schlussendlich eine verbesserte Immunantwort erlangt werden kann, ist bisher unbekannt.Basierend auf publizierten Studien und eigenen vorläufigen Daten ist ein besseres Verständnis der Interaktionen von Immunsystem und Fettgewebe während einer Infektion mit Heligmosomoides polygyrus das Ziel unseres Projekts. H. polygyrus infiziert Mäuse und ist Nematoden die den Menschen befallen sehr ähnlich. Wir nehmen an, dass die ausgelöste Typ 2 Immunantwort die lokale Entstehung von Fettgewebe begünstigt, um die Regeneration des geschädigten Darmgewebes zu unterstützen. Unser Projekt wird die Beziehung zwischen Makrophagen in der Darmwand und der Peritonealhöhle und dem Fettgewebe untersuchen, um die Ereignisse zu definieren, die zu einer Immunantwort auf diese Infektion beitragen.Hierfür werden Mäuse mit induzierbaren Deletionen von Genen, sowie eine Vielfalt von metabolischen und parasitologischen Versuchsanordnungen verwendet, um die Veränderungen der Typ 2 Immunantwort, Fetthaltigkeit, Migration von Makrophagen, Wundheilung und Resistenz gegen parasitäre Infektionen untersuchen zu können.Unsere Ziele sind: 1) Festzustellen, ob eine Zunahme von peritonealem Fettgewebe während einer Infektion mit der Typ 2 Immunantwort zusammenhängt und für die Aktivierung von M2 Makrophagen, sowie die Wundheilung und Resistenz gegen H. polygyrus von Bedeutung ist, und 2) Festzustellen, ob es während einer Typ 2 Immunantwort eine Migration von Makrophagen zwischen der Peritonealhöhle und dem Darm gibt, die im Zusammenhang mit der Resistenz gegen H. polygyrus steht.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2599: Tissue type 2 responses: Mechanisms of induction and regulation
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Edward Pearce, Ph.D., bis 12/2020