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Projekt
Kontrolle der Produktion von hoch-affinem IgE durch die Typ 2-Immunantwort Gift-exponierter Haut
Antragsteller
Professor Dr. Rolf Jessberger; Professor Dr. Axel Roers
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung von 2017 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322359157
Wie Typ 2-Antworten des angeborenen Immunsystems in Geweben induziert werden und adaptive Immunantworten regulieren, sind zentrale Fragen in verschiedenen Bereichen biomedizinischer Forschung. Schlangen- oder Insektengifte induzieren in der Haut wichtige Typ 2-Immunantworten, die einerseits Schutz gegen die Toxizität des Giftes bieten (angeboren und IgE-vermittelt), andererseits aber oftmals lebensbedrohliche allergische Reaktionen verursachen. Molekulare Mechanismen und zelluläre Interaktionen, die durch das Gift in der Haut in Gang gesetzt werden, wie auch die Signale, mit welchen die Gift-exponierte Haut adaptive Typ 2-Immunität im drainierenden Lymphknoten instruiert, sind unklar. Weshalb diese, prinzipiell protektiven Typ 2-Antworten oftmals anaphylaktische Reaktionen auslösen, bleibt bis heute rätselhaft.Unsere Hypothese ist, dass die unmittelbare Gewebsantwort auf ein Gift und die nachfolgende Aktivierung bestimmter Zellen in Haut und Lymphknoten die Mengen und Affinität des Gift-spezifischen IgE kontrollieren und damit bestimmen, ob die Antwort vor allem schützend oder aber gefährlich sein wird. Obwohl beträchtlicher Fortschritt erzielt wurde im Verständnis der Regulation von Keimzentrumsreaktionen, die durch sequentiellen Klassenwechsel von hypermutiertem IgG1 zu IgE hochaffines IgE produzieren, ist die Kontrolle dieses Prozesses durch die Typ 2-Reaktion im Gewebe weiter unklar. Um die Instruktion der Ausprägung von hochaffinem IgE durch die lokale Reaktion Gift-exponierter Haut zu verstehen, werden wir die Effekte des Giftes auf DC-Populationen der Haut sowie auf migratorische und residente DCs im Lymphknoten untersuchen. Wir werden feststellen, welche Signalwege und Zelltypen essentiell sind für die Induktion von hochaffinem IgE und wie die Affinität des IgE mit Protektion versus allergischen Reaktionen korreliert. In intensiver Zusammenarbeit mit anderen Gruppen der FOR werden folgende spezifische Ziele verfolgt: (1) Quantifizierung von Affinität und Kinetik der Affinitätsreifung des durch Gifte und Vergleichsantigene wie Protease-Allergene oder helminthische Antigen induzierten IgE; (2) Identifizierung der durch Gifte in Haut-DCs ausgelösten Signale, Diskriminierung zwischen Signalen die abhängig oder unabhängig von IL33/ST2 und/oder Mastzellen sind; (3) Identifizierung der durch Gifte ausgelösten Signale in DCs, Makrophagen und Mastzellen des drainierenden Lymphknoten; (4) Identifizierung der für die hochaffine IgE-Antwort notwendigen Signalwege und Zelltypen des angeborenen Immunsystems; und (5) Aufklärung der Frage wie die Affinität des IgE die Entscheidung “Resistenz versus Anaphylaxis” bestimmt. Diese Experimente werden aufklären, wie die Haut auf Gifte reagiert, wie die Gewebereaktion dem Keimzentrum kommuniziert wird, und welche Faktoren bestimmen, ob die Immunantwort protektiv sein wird, oder ob ein Zweitkontakt zu einer gefährlichen allergischen Reaktion führen wird.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
