In-vivo investigation of the cytotoxic effect of Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) on human colonic cancer cells in a rodent peritoneal carcinomatosis model
Final Report Abstract
Ziel dieses Forschungsprojektes war es, die intraabdominelle Applikation von Chemoaerosolen im Rahmen des Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapie (PIPAC) Verfahrens zur Behandlung der Peritonealkarzinose in einem in-vivo Modell der Ratte zu untersuchen. Hierzu sollte ein neuartiges Modell der Peritonealkarzinose in der Ratte etabliert werden. Im Rahmen des Forschungsvorhabens waren die folgenden Aspekte von herausragender Bedeutung: Physikalisches Verteilungsmuster der PIPAC Therapie, Messen der Eindringtiefen applizierter Zytostatika, Einfluss verschiedener Parameter auf die Wirkverstärkung bzw. -abschwächung der PIPAC Therapie und in-vivo Untersuchung der lokalen Medikamentenverabreichung. Zunächst musste die Genehmigung des Tierantrags durch die lokale Tierkommission beantragt werden. Aufgrund der Applikation potenziell gesundheitsgefährdender Substanzen in Form von Zytostatika musste zudem eine zusätzliche Genehmigung des Institutional biosafety committee eingeholt werden. Im Rahmen dieses Antrags sollte die Sicherheit bei der Durchführung aerosolbasierter Chemoapplikationen gewährleisten werden. Aufgrund der strengen Regeln hinsichtlich der Handhabung von Chemotherapeutika und der Bedenken der Kommission war ich zunächst verpflichtet, ein Mindestmaß an Sicherheit im Umgang mit Chemoarosolen vorzuweisen Hierzu wurde zunächst ein Modell am post-mortalen Schwein durchgeführt und der benutzte Arbeitsplatz entsprechend auf Residuen applizierter Chemotherapeutika untersucht. Zudem sollte dargelegt werden, dass neben dem Filtersystems akzidentiell freigesetztes Chemoaerosol technisch eingefangen werden kann. Dies konnte ich mittels eines Aerosolpräzipitationsverfahren gewährleisten. Die Vorversuche führten zunächst zu einer Verzögerung in der Durchführung des eigentlichen Versuchsvorhabens. Nichtsdestotrotz konnten diese Vorversuche insbesondere für die klinische Tätigkeit wichtige Erkenntnisse liefern. Diese Ergebnisse wurden im Rahmen mehrerer Publikationen veröffentlicht und auf internationalen Kongressen präsentiert. Im Rahmen der Vorbereitung des Tierversuchs konnten die initial eingeplanten BDIX Ratten aufgrund von organisatorischen, zeitlichen und finanziellen Überlegungen nicht genutzt werden. Daher erfolgte im Rahmen eines Pilotprojektes zunächst der Versuch der iatrogenen Induktion einer Immunsuppression mit anschließender Einleitung einer Peritonealkarzinose. Leider gestaltete sich dieser Versuch erfolglos, so dass in einem nächsten Schritt ein Peritonealkarzinosemodell in immunsupprimierten RNU Ratten etabliert werden konnte. An diesem vielversprechenden Punkt des Forschungsprojektes kam es leider zum Ausbruch der COVID-19 Pandemie und der monatelangen Schließung aller Laboreinrichtungen an der UC Irvine. Trotz einiger Schwierigkeiten und Hindernisse zeigte sich das Gesamtprojekt als äußerst erfolgreich. Insgesamt konnte ein wesentlicher Wissenszuwachs gewonnen werden. Besonders nennenswerte Ergebnisse sind das Identifizieren von Wirkverstärkern im Rahmen der PIPAC, welche die Medikamenteneindringtiefe erhöhen, die Untersuchung der Partikelstabilität applizierter Chemoaerosole sowie die Bildung hochkonzentrierter Chemokristalle im Rahmen der Aerosolbildung zur lokalen Wirkverstärkung. Zudem ist im Rahmen dieses Forschungsprojektes die Idee entstanden, die therapeutische Möglichkeit der PIPAC mit Xenotransplantation zu kombinieren. Dieses innovative Konzept der alveolären, aerosolbasierten Inselzelltransplantation wurde als eigenständige Publikation auf Pubmed veröffentlicht.
Publications
- Particle stability and structure on the Peritoneal surface in Pressurized Intra-Peritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) analysed by electronmicroscopy: First evidence of a new physical concept for PIPAC. Oncol Letters 2019; 17(6):4921-4927
Khosrawipour T, Khosrawipour V, Schubert J, et al.
(See online at https://doi.org/10.3892/ol.2019.10162) - Creating nanocrystallized chemotherapy: the differences in pressurized aerosol chemotherapy (PAC) via intracavitary (IAG) and extracavitary aerosol generation (EAG) regarding particle generation, morphology and structure. Journal of Cancer 2020; 11(6): 1308-1314
Khosrawipour T, Schubert J, Kulas J, et al.
(See online at https://doi.org/10.7150/jca.39097)
