Schützen der BMP-9-gesteuerte Fett-Leber-Cross-Talk und seine Wirkung auf Makrophagen vor der Entwicklung von NASH/HCC?

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Katja Breitkopf-Heinlein; Professor Dr. Christoph Reißfelder, seit 4/2024
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393225014

Das Bone Morphogenetic Protein (BMP)-9 ist ein sekretiertes Zytokin, das zur TGF-β-Superfamilie gehört. Es wird konstitutiv in der Leber synthetisiert und zirkuliert mit dem Blutstrom in aktiver Form. Aufgrund der zunehmenden Prävalenz von Fettleibigkeit ist die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) zur häufigsten Ursache chronischer Lebererkrankungen geworden, und es ist allgemein anerkannt, dass sich HCC häufig auf der Grundlage von NAFLD entwickelt. Daher ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die dem Fortschreiten der NASH zugrunde liegen, dringend erforderlich. In der vorgeschlagenen Folgestudie wollen wir daher herausfinden, wie BMP-9 vor der Entwicklung von NASH und damit letztlich vor HCC schützen kann. Wir und andere haben bereits gezeigt, dass BMP-9 i.) ein quiescence factor für Endothelzellen und Hepatozyten ist, ii.) ein Vermittler von Entzündungen einschließlich der M1-Polarisierung von Makrophagen (MP) ist und iii.) mit Mechanismen zum Schutz gegen Adipositas und Diabetes in Verbindung gebracht wird. In Unterstützung unserer Annahme, dass BMP-9 eine Rolle bei der Entwicklung von NASH-HCC spielen könnte, wurde kürzlich berichtet, dass ACVR2A, ein BMP-TypII-Rezeptor mit Affinität zu BMP-9, eines der am häufigsten mutierten Gene insbesondere bei NASH-HCC darstellt. Unsere Vorarbeiten sowie veröffentlichte Daten anderer zeigen, dass eine erhöhte Expression von Entzündungsgenen im Fettgewebe direkt mit der Progression von NAFL zu NASH und Fibrose korreliert. Govaere et al. zeigten, dass der Rezeptor für die Aufnahme von Lipiden, Msr1, auf Kupffer-Zellen die Bildung von foamy MP zusammen mit einer verstärkten Entzündung im Leber- und Fettgewebe von Mäusen, die mit HFD gefüttert wurden, vermittelt. Des Weiteren haben wir bereits gezeigt, dass BMP-9 bei MCD gefütterten Mäusen, die Leberschädigung verstärkt und dass bei MP-depletierten Tieren eine Überexpression von BMP-9 keine Wirkung mehr hatte. Neue, vorläufige Ergebnisse aus dem Vergleich von Leber- und Fettgewebe lassen nun den Schluss zu, dass das Fehlen von BMP-9 auch tiefgreifende Auswirkungen auf den Entzündungsstatus des Fettgewebes hat. Obwohl unsere BMP-9-/- Mäuse (noch) nicht fettleibig sind, zeigen sie bereits ein gestörtes Gleichgewicht der Adipokine, eine verstärkte Angiogenese und eine Aktivierung von MP im Fettgewebe. Diese Daten veranlassen uns nun, die Wechselwirkungen zwischen BMP-9 und dem viszeralen Fettgewebe (Omentum) im Zusammenhang mit der Entwicklung von NASH, die schließlich zu HCC führt, genauer zu untersuchen. Unser vorgeschlagenes Projekt wird diesen liver-fat cross-talk in vitro unter Verwendung von Fettgewebs-Organoiden, in transgenen Mäusen mit MP-spezifischer Deletion des BMP-9-Rezeptors Alk1 und auf translationaler Ebene durch Untersuchung von Patientenproben adressieren. Auf diese Weise werden unsere Ergebnisse dazu beitragen herauszufinden, ob BMP-9 als Zielstruktur für künftige Therapien erfolgversprechend sein könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Nuh Rahbari, bis 3/2024