Plastizität der therapierten Retina – Kapazität und Mechanismen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Susanne Koch
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393313446

Retinitis pigmentosa (RP) ist eine degenerative Erkrankung der Netzhaut und die häufigste Ursache erblicher Blindheit. Die Erkrankung wird durch Mutationen in den lichtempfindlichen Stäbchen-Fotorezeptoren verursacht. Das Absterben der Fotorezeptoren ist ein offensichtliches Merkmal, aber es gibt noch weitere Veränderungen in der Retina. In den Fotorezeptoren selbst kommt es zunächst zu einer Verkürzung der Außensegmente – dem spezialisierten Zellkompartiment, in dem die Lichtwahrnehmung stattfindet. Des Weiteren sind die neuronalen Schaltkreise verändert – die Kommunikation zwischen den Stäbchen und den nachgeschalteten Zellen, den Horizontal- und Bipolarzellen, ist abnormal/eingeschränkt, und es kommt zu einer Hyperaktivität der retinalen Ganglienzellen. Die Diagnose Retinitis pigmentosa wird häufig in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung gestellt, das heißt viele der Fotorezeptoren sind bereits abgestorben, und die Retina hat sich umgebaut. Gentherapie ist eine erfolgversprechende Behandlungsmethode: Ich zeigte mit Hilfe von Mausmodellen, dass Gentherapie das Absterben von Fotorezeptoren bei dieser Erkrankung auch in einem fortgeschrittenen Stadium aufhalten kann. Auch die Verkürzung der Außensegmente wurde durch die Gentherapie gestoppt; allerdings waren die Außensegmente der therapierten Stäbchen kürzer und dysmorph im Vergleich zu gesunden Fotorezeptoren. Des Weiteren zeigte ich, dass therapierte Stäbchen in die freiwerdenden Stellen von abgestorbenen, untherapierten Stäbchen wandern. Im Rahmen dieses Antrags werde ich die Hypothese testen, dass sich die neuronalen Schaltkreise in der therapierten Retina verändern, was durch verschiedene Mechanismen hervorgerufen wird. Wir werden zunächst untersuchen, inwiefern die Kommunikation zwischen den therapierten Stäbchen und den nachgeschalteten Zellen wiederhergestellt werden kann (Aim 1). Weiter werden wir untersuchen, inwiefern die therapierten Zellen, die durch die Retina wandern, sich wieder in die bestehenden Schaltkreise integrieren, und was der zu Grunde liegende Mechanismus der Migration ist (Aim 2). Die Migration und/oder Integration könnte durch die Hyperaktivität der retinalen Ganglienzellen hervorgerufen werden. In der sich entwickelnden Retina reguliert die Aktivität der Ganglienzellen nämlich die Migration und Verschaltung der Zellen. Außerdem werden wir untersuchen, ob die dauerhafte Schädigung der Außensegmente im Zusammenhang mit einer Dysregulation von microRNAs (miRNAs, kurze, nichtcodierende RNAs, die bedeutend bei der Genregulation sind) steht. miRNAS spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Außensegmente in der gesunden Retina. Dieses Projekt wird entscheidend zur Verbesserung bestehender und zur Entwicklung neuer Therapieansätze für die Behandlung von Blindheit beitragen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: ERG ; Multielektrodenarray-System
• Gerätegruppe: 3440 Elektrophysiologische Meßsysteme (außer 300-309 und 340-343) ; 3690 Sonstige Geräte für fachärztlichen Gebrauch