Adhäsions-GPCRs in entzündlichen Erkrankungen des menschlichen Gehirns

• Antragsteller: Dr. Jörg Hamann
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246212759

Mikroglia haben eine Schlüsselrolle in der Entwicklung und Funktion des menschlichen Gehirns, und Veränderungen in ihrer Funktion sind eng verbunden mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS). Mikroglia exprimieren verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Adhäsionsfamilie (aGPCRs). Durch RNA-Sequenzierung konnten wir zeigen, dass GPR56, ein aGPCR mit etablierten Funktionen in der neuronalen Entwicklung, durch Mikroglia sehr hoch exprimiert wird. In zytotoxischen Lymphozyten unterdrückt GPR56 Effektorfunktionen; daher ist es von besonderem Interesse, dass die mikrogliale Expression von GPR56 in augenscheinlich normalen Hirngebieten in Patienten mit Multipler Sklerose vermindert ist. Zugleich ist die Expression von GPR133, einem fitnessassoziierten aGPCR, signifikant erhöht. Wir postulieren, dass Veränderungen in der Expression und dem Signalverhalten von aGPCRs das Verhalten von Mikroglia beeinflussen und so beitragen zur Pathophysiologie von Hirnerkrankungen. Das Studium dieser Veränderungen kann möglicherweise helfen, Schädigungen im ZNS in Folge von Mikrogliaaktivierung zu verstehen und neue therapeutischer Ansätze zu entwickeln. Wir beabsichtigen die Rolle von mikroglialer aGPCRs-Expression und Signaltransduktion in Entzündungsprozessen im ZNS zu untersuchen. Grundlage für unsere Arbeiten ist der Zugang zu frischem humanem Hirngewebe durch die Netherlands Brain Bank. Wir werden das Studium von gereinigten humanen Mikroglia in vitro kombinieren mit Untersuchungen an genetisch veränderten Mikroglia in Zebrafischmodellen in vivo. Das Projekt hat drei Studienziele: (1) Die Expression von aGPCRs in Mikroglia in verschiedenen Hirnregionen und -erkrankungen; (2) Die Rolle von GPR56 (und möglichen anderer aGPCRs) in Immunfunktionen von frisch isolierten humanen Mikroglia; und (3) Der Beitrag von GPR56 (und anderen aGPCRs) zur Entwicklung, Verbreitung und Funktion von Mikroglia im Zebrafisch.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2149: Aufklärung des Signalverhaltens von Adhäsions-GPCR
• Internationaler Bezug: Niederlande