Bedeutung erworbener STAG2-Mutationen für den Krankheitsverlauf von GATA2-assoziierten familiären myelodysplastischen Syndromen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das GATA2-Defizienz-Syndrom ist der häufigste prädisponierende Keimbahndefekt für die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) im Kindesalter. Patienten erwerben oftmals somatische Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen, die den Krankheitsverlauf sowie das Risiko eine akute myeloische Leukämie (AML) zu entwickeln maßgeblich beeinflussen. Die biologischen Zusammenhänge und die Auswirkungen von somatischen Genmutationen auf den Krankheitsverlauf von Patienten mit GATA2-Defizienz sind bisher jedoch wenig verstanden. Im Rahmen dieser Studie haben wir in einer Kohorte von 26 Patienten das Auftreten von somatischen Genmutationen bei GATA2-Defizienz mittels tiefer Genomsequenzierung systematisch charakterisiert. Dabei haben wir eine signifikante Häufung von Mutationen in der Cohesin-Untereinheit STAG2 beobachtet. Dies spricht dafür, dass STAG2-Mutationen bei GATA2-defizienten Patienten zu einem selektiven Vorteil führen, was möglicherweise mit einer Krankheitsprogression einhergeht. Mithilfe von GATA2-haploinsuffizienten Maus- und Zelllinienmodellen konnten wir zudem zeigen, dass ein STAG2-Verlust im Kontext von GATA2-Defizienz zu einer erhöhten Selbsterneuerungsrate und einer verminderten Differenzierungskapazität von hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen führt. Durch die Kombination von genetischen Analysen von primären Patientenproben mit funktionellen Untersuchungen in Maus- und Zelllinienmodellen tragen wir somit zu einem verbesserten pathomechanistischen Verständnis der klonalen Hämatopoese bei Patienten mit GATA2-Defizienz bei mit dem Potenzial gezielte und risikoadaptierte Therapieansätze für diese Hochrisiko-Patienten zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018). Significance of Clonal Mutations in Bone Marrow Failure and Inherited Myelodysplastic Syndrome/Acute Myeloid Leukemia Predisposition Syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 32(4):643-655
Schaefer E.J., Lindsley R.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.hoc.2018.03.005) - (2021). BCOR and BCORL1 mutations disrupt PRC1.1 repressive function in leukemia by unlinking the RING-PCGF1 enzymatic core from target genes
Schaefer E.J., Wang H.C., Meyer C.A., Cejas P., Gearhart M.D., Adelman E.R., Fares I., Apffel A., Lim K., Xie Y., Gibson C.J., Schenone M., Murdock H.M., Wang E.S., Gondek L.P., Carroll M.P., Vedula R.S., Winer E.S., Garcia J.S., Stone R.M., Luskin M.R., Carr S.A., Long H.W., Bardwell V.J., Figueroa M.E., Lindsley R.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1101/2021.03.08.433705)
