Bedeutung erworbener STAG2-Mutationen für den Krankheitsverlauf von GATA2-assoziierten familiären myelodysplastischen Syndromen

• Antragstellerin: Dr. Eva Johanna Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394087903

Das GATA2-Defizienz-Syndrom ist der häufigste prädisponierende Keimbahndefekt für die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) im Kindesalter und geht mit einem erhöhten Risiko an einer akuten myeloischen Leukämie (AML) zu erkranken einher. Patienten erwerben im Verlauf oftmals weitere Mutationen in wichtigen Regulatorgenen von hämatopoetischen Stammzellen, die den Krankheitsverlauf und die Gesamtprognose maßgebend beeinflussen. Mutationsanalysen von Patienten mit GATA2-Defizienz im Rahmen einer Pilot-Studie ergaben erstmalig, dass erworbene Mutationen der Cohesin-Untereinheit STAG2 signifikant gehäuft auftraten. Die biologischen Zusammenhänge und die Auswirkungen von STAG2-Mutationen auf den Krankheitsverlauf von Patienten mit GATA2-Defizienz sind bisher nicht bekannt. Dieses Forschungsprojekt hat daher zum Ziel durch die tiefe, gezielte Sequenzierung von Knochenmarksproben von Patienten mit GATA2-Defizienz-Syndrom sowohl somatische Mutationen in einer größeren Kohorte zu identifizieren als auch durch die Sequenzierung von Serienproben klonale Dynamiken und deren Einfluss auf den klinischen Phänotyp zu charakterisieren. Um die zugrunde liegenden Pathomechanismen besser verstehen zu lernen, soll zudem der Effekt von STAG2-Mutationen auf die Funktionalität hämatopoetischer Stammzellen in einem GATA2 haploinsuffizientem Mausmodel untersucht werden. Epigenetische und molekularbiologische Analysen von STAG2- und GATA2-Mutationen in isogenen humanen myeloischen Leukämie-Zellen werden darüber hinaus Aufschluss über kombinatorische Effekte dieser Mutationen auf das Transkriptionsprogramm, die globale Chromatin-Akzessibilität und die Bindung von GATA2 an spezifische Ziel-DNA-Sequenzen geben. Die Aufklärung pathomechanistischer Zusammenhänge von Co-Mutationen in wichtigen hämatopoetischen Regulatorgenen wie GATA2 und STAG2 und deren Einfluss auf den Krankheitsverlauf sind nicht nur essentiell um die Prognose von Patienten mit familiären MDS-Syndromen zu verbessern sondern auch um ein besseres Verständnis für die Prinzipien der klonalen Hämatopoese in myeloischen Neoplasien generell zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: R. Coleman Lindsley, Ph.D.