Phänotypische und funktionelle Charakterisierung von iNKT1-, 2- und 17-Zellen der Maus.

• Antragsteller: Dr. Günter Bernhardt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394474070

Invariante natürliche Killer T (iNKT)-Zellen stellen eine funktionell hochgradig spezialisierte Subpopulation von T-Zellen dar, die im Thymus aus doppelt positiven T-Zellen generiert werden. Zellen, die in den iNKT-Differenzierungsweg rekrutiert werden, exprimieren einen sehr begrenzten Satz von alpha/beta T-Zellrezeptoren. Diese erkennen bestimmte nicht-peptidische Komponenten wie Glykolipide, welche im Kontext von CD1d, ein dem MHC-Klasse I verwandtem Protein, präsentiert werden.In letzter Zeit ist es im Feld der iNKT-Zellforschung zu einem Paradigmenwechsel weg von einem entwicklungsgesteuertem hin zu einem funktionsdefiniertem Modell gekommen. Dieses neue theoretische Konzept, auch lineage diversity model genannt, hat rasche Akzeptanz erfahren, da es eine einfache, auf der Expression von wenigen Transkriptionsfaktoren oder Oberflächen-Markern basierende Klassifizierung von drei iNKT-Subpopulationen mit deren Fähigkeiten zur Zyotkinproduktion verbindet. Tatsächlich ähneln iNKT-Zellen phänotypisch CD4 positiven Effektor-T-Zellen und die drei im Rahmen des lineage diversity models definierten iNKT-Subpopulationen produzieren hauptsächlich die Schlüssel-Zytokine IFN-gamma, IL-4 bzw. IL-17, weswegen sie in Anlehnung an das etablierte T-Helferzell-Konzept auch iNKT1, iNKT2 bzw. iNKT17-Zellen genannt werden. Dessen ungeachtet, bleibt das iNKT1/2/17-Konzept in vielerlei Hinsicht experimentell schlecht untermauert, vor allem wenn es um iNKT-Zellen der Peripherie geht. iNKT-Zellen finden sich in allen peripheren Organen, auch nicht-lymphoiden wie der Leber, dem Darm und der Lunge und es kann davon ausgegangen werden, dass die sehr eigenen Mikromilieus die dort vorhandenen iNKT-Zellen zu einem gewissen Grad prägen. Daher soll ein besonderes Augenmerk auf das vergleichende Studium der peripheren iNKT-Zellen, isoliert aus diversen Organen, gerichtet werden. Transkriptom-Analysen werden dabei einen Schwerpunkt dieser phänotypischen Charakterisierungen darstellen, die durch Untersuchungen zur Migration und Differenzierung der peripheren iNKT-Subsets ergänzt werden. Die funktionellen Eigenschaften peripherer iNKT-Subpopulationen sollen im Rahmen ausgewählter Krankheitsmodelle in der Maus (Asthma, Kolitis) beleuchtet werden. Einen weiteren Schwerpunkt wird die Untersuchung der Auswirkungen ausgewählter Gendefizienzen auf die Differenzierung und Funktion von iNKT-Zellen bilden. Im Vorfeld konnten wir bereits einige Gene identifizieren, denen dabei eine Bedeutung zukommen könnte und erwarten, über die hier vorgeschlagenen weiterführenden Analysen weitere Kandidaten zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen