TREM2 dependent microglial function and dysfunction: A target for therapeutic modulation of Alzheimer's disease and Frontotemporal Dementia

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Haass
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394585134

Mit Hilfe des Koselleck Antrages möchte ich die Funktion und Dysfunktion des triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), der eine zentrale Rolle bei der Regulation der Mikroglia Aktivität spielt und genetisch mit der Alzheimer Erkrankung und anderen neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert ist, untersuchen. Ein primäres Ziel dieses Antrages ist es, herauszufinden ob TREM2 abhängige mikrogliale Antworten auf Amyloid Plaque Pathologie einen Abwehrmechanismus darstellen, der sich vielleicht sogar therapeutisch modulieren lässt. Da die TREM2 Funktion mit der Phagozytose assoziiert ist, möchte ich untersuchen, ob TREM2 das seeding von Amyloid Plaques beeinflusst. Darüberhinaus werden neben TREM2 auch Progranulin (GRN) und Apolipoprotein E (ApoE), drei Proteine, die alle die Alzheimer Pathologie modulieren, in der Mikroglia während der Progression der Erkrankung stark hochreguliert. Ich möchte daher Maus-Reporterlinien entwickeln, die es erlauben, die räumliche und zeitliche Verteilung der TREM2, GRN und ApoE Expression in Mikroglia im direkten Zusammenhang mit Amyloid Plaques und Läsionen anderer neurodegenerativer Erkrankungen zu untersuchen mit dem weiteren Ziel, nach funktionell unterschiedlichen Mikrogliapopulationen zu suchen. Nachdem wir kürzlich fanden, dass Mikroglia TREM2 abhängig chemotaktisch um Amyloid Plaques akkumulieren, habe ich die Hypothese erstellt, dass Mikroglia ein "microenvironmet" bilden, in dem ApoE lokal angereichert wird. Da ApoE die Aggregation des Amyloid -Peptid erleichtert, erwarte ich eine verstärkte Amyloid Plaquebildung, aber gleichzeitig auch eine verstärkte TREM2 abhängige Phagozytose der Plaques. Da die TREM2 Signalfunktion von dessen Transport zur Zelloberfläche abhängt, wo die zellautonome Signalfunktion durch das proteolytische Abspalten der Ektodomäne durch ADAM10/17 terminiert wird, glaube ich, dass die Modulation der proteolytischen Spaltung therapeutisch ausgenutzt werden kann. Wir haben erst kürzlich die exakte Schnittstelle C-terminal von Histidin 157 gefunden. Dieser sehr präzise Schnitt ermöglicht es nun, gezielt monoklonale Antikörper zu entwickeln, die den Zugang von ADAM10/17 zu der TREM2 Schnittstelle selektiv inhibieren und damit die zellautonome Signalaktivität von TREM2 verstärken

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte