Kombination von experimentellen und in silico Ansätzen zum Aufdecken der regionalen elektro-mechanischen Heterogenität und der (physiologischen und pathologischen) elektro-mechanisch-elektrischen Interaktion im Kaninchenherzen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Peter Kohl, seit 2/2021; Professorin Dr. Katja Elisabeth Odening
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394630089

Elektrische und mechanische Heterogenitäten im gesunden Herzen bilden eine wichtige Basis der physiologischen kardialen Funktion. Die Grundlage für die elektro-mechanische (E-M) Heterogenität bilden regionale apiko-basale, interventrikuläre und transmurale Unterschiede in Ionenkanälen und Kalziumtransportproteinen. In verschiedenen "elektrischen" und "mechanischen" kardialen Erkrankungen konnten ausgeprägte Änderungen der Heterogenität beobachtet und mit dem Entstehen von Arrhythmien in Zusammenhang gebracht werden. Die Mechanismen, die der pathologischen Heterogenität und deren Rolle in der Arrhythmogenese zugrunde liegen, sind bisher nicht bekannt.Die elektrische und mechanische Herzfunktion interagiert bidirektional über elektro-mechanische (EMK) und mechano-elektrische Kopplung (MEK). Akute oder chronische Änderungen der Elektrik führen zu Änderungen der Mechanik und umgekehrt. Dies zeigt sich beim Long QT Syndrom (LQTS), einer typischen "elektrischen" Erkrankung, bei der auch eine mechanische Dysfunktion und Heterogenität vorliegt, die mit dem individuellen Arrhythmie-Risiko korreliert.Das Wissen zur relativen Bedeutung der beiden Interaktionsrichtungen, EMK und MEK, im gesunden und erkrankten Herzen ist sehr limitiert. Wir postulieren, dass 1) Im gesunden Herzen, elektrische Heterogenitäten die Hauptursache für mechanische Heterogenitäten und die physiologische Pumpfunktion bilden. 2) Im "akuten" (medikamenten-induzierten) LQTS Herzen, die physiologische Heterogenität gestört wird und mechanische Änderungen eine wichtige treibende Rolle für Änderungen der elektrischen Funktion und damit verbundene Arrhythmien einnehmen.Da im "chronisch" erkrankten Herzen E-M Remodeling auftritt, ist es schwer, dort treibende Faktoren der bidirektionalen E-M-E Interaktion zu identifizieren. In diesem Projekt werden wir daher 1) E-M Heterogenitäten und Interaktionen in gesunden und im "akuten LQTS" Kaninchen-Herzen (ohne Remodeling) charakterisieren und 2) untersuchen, wie mechanische Interventionen (Vorlast, Kontraktilität) die E-M-E Interaktionen im gesunden und "akuten LQTS" Herzen unterschiedlich beeinflussen. Wir nutzen dazu Multi-Kanal EKG, Tissue-phase Mapping MRI in vivo und simultanes Ca2+/voltage Optical Mapping in Kombination mit transmuralem Ultraschall ex vivo (Ziel 1). Die multi-dimensionalen experimentellen Daten werden in detaillierte "whole heart" E-M Computer-Modelle integriert (Ziel 2). In silico Modifikationen von elektrischen oder mechanischen Parametern werden wichtige treibende Faktoren der E-M-E Interaktion identifizieren, deren Rolle nachfolgend experimentell in Langendorff-perfundierten Herzen mit Hilfe von Inhibitoren validiert werden (Ziel 3).Ein detailliertes Verständnis von EMK und MEK im gesunden und "akuten LQTS" Herzen wird uns helfen, zukünftig auch deren kausale Rolle für die Verknüpfung von pathologischer E-M Heterogenität und Arrhythmogenese in komplexeren, chronisch erkrankten Herzen mit Remodeling zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr.-Ing. Gunnar Seemann, bis 1/2021