Die Rolle der Makrophagen migrationsinhibierender Faktor (MIF)-Proteinfamilie in Wundheilung und Übergewicht

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Bernhagen; Privatdozent Dr. Bong-Sung Kim
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394654802

Adipositas ist mit erhöhtem Körperfettgewebe sowie chronischer Fettgewebsentzündung (CFE) assoziiert und stellt ein Risikofaktor für verschiedene Krankheiten wie Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) dar. Adipöse Patienten zeigen besonders häufig verlangsamte Wundheilungsverläufe sowie ein erhöhtes Risiko für Wundheilungsstörungen, was insbesondere in der plastischen und rekonstruierenden Chirurgie als ein ernstzunehmendes Problem bestehen bleibt. Viele Hinweise deuten darauf hin, dass das chemokinähnliche, inflammatorische Zytokin Makrophagen migrationsinhibierender Faktor (MIF) Adipositas, T2DM, CFE begünstigt, jedoch die Wundheilung inhibiert. Im Gegensatz dazu ist über dessen kürzlich entdecktes Homolog D-Dopachrom Tautomerase (DDT) im selben Kontext noch wenig bekannt. In ihren vorläufigen Arbeiten zu diesem Projekt lieferten die Antragssteller Hinweise für eine reziproke Regulation von MIF und DDT im Fettgewebe von Patienten mit akuter Wundheilungsstörung. In einem murinen LPS-Injektionsmodell bestätigten die Antragssteller die reziproke MIF - DDT Regulation in entzündetem Fettgewebe und erkannten dabei, dass Adipozyten der zelluläre Ursprung für die differentielle MIF und DDT Expression sind. Interessanterweise erzeugten eine gleichzeitige Hoch-Regulierung von MIF sowie eine Reduzierung von DDT einen schädigenden Einfluss auf die Wundheilung in vitro. Weiterhin scheint nur MIF (aber nicht DDT) über die Rezeptoren CXCR2 und CXCR4 die Monozytenmigration in LPS-injiziertes Fettgewebe zu fördern.Im vorliegenden Antrag soll die Rolle von MIF und DDT im Kontext von CFE, Insulinresistenz und Wundheilung während Adipositas in umfassenderen Mausmodellen untersucht werden. Zuerst werden Wildtyp- und Ddt knockout-Mäuse auf eine High Fett Diät (HFD) gesetzt um den bisher unbekannten Einfluss von DDT auf Adipositas, Insulinresistenz und CFE zu untersuchen. Als nächstes werden Mäuse mit einem Fettgewebs-spezifischen Mif und Ddt knockout (oder Wildtypen in der Kontrolle) nach einer HFD kontrollierten Inzisions- und Exzisionswunden ausgesetzt, um die genaue Rolle des Fettgewebs-spezifischen MIF und DDT auf die Wundheilung während der Adipositas zu beleuchten. Wir vermuten, dass sich der reziproke Effekt von MIF und DDT aus unseren Vorarbeiten in diesen in vivo Modellen bestätigen wird. Zusätzlich wird in den in vivo Modellen der Nutzen von rekombinanten MIF/DDT Proteinen und/oder MIF/DDT neutralisierenden Antikörpern untersucht, um einen möglichen therapeutischen Einsatz zu bestimmen. Im dritten Teil werden die in vivo Studien um Untersuchungen an primären humanen Fettgewebsproben von adipösen und normalgewichtigen Patienten erweitert. In in vitro Co-Kulturen der Fettgewebsproben mit humanen Fibroblasten/Keratinozyten wird die MIF und DDT abhängige Wundheilung untersucht. Zuletzt werden MIF und DDT Interkationen mit ihren Rezeptoren CD74, CD44, CXCR2 und/oder CXCR4 sowie relevante Signalkaskaden analysiert um die zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz