Die funktionelle Relevanz der neuregulin1-III-vermittelten bidirektionalen Signalwege im präfrontalen Cortex der Maus
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Schizophrenie wird als eine Krankheit der "progressiven kortikalen Dyskonnektivität des Gehirns" angesehen. Die Gene für Neuregulin 1 (Nrg1) und für seine Rezeptortyrosin- Proteinkinase ErbB-4 (Erbb4) wurden sehr häufig mit der Krankheit in Verbindung gebracht. Ziel des aktuellen Forschungsvorhabens ist mittels spezifischer Nrg1-III-transgener Mäuse unsere Grundhypothese zu testen, dass NRG1-ERBB4-vermittelte "Vorwärts-" und "Rückwärtssignalweg" unterschiedlich zur funktionellen und strukturellen "kortikalen Dyskonnektivität" beitragen. In den ersten beiden Jahren seit dem Start des Projektes konnten wir einige Mauslinien bei uns etablieren und die geplanten Experimente erfolgreich durchführen. Die Ergebnisse dieser Experimente zeigen, dass der NRG1-III/ERBB4-vermittelte "Vorwärtssignalweg" die kortikale inhibitorische Konnektivität beeinflusst und hauptverantwortlich für die Vergrößerung des Ventrikels ist. Auf der anderen Seite steuert der "Rückwärtssignalweg" hauptsächlich die kortikale synaptische Plastizität, sowie die Migrationen verschiedener kortikaler GABAerger Interneurone. Wir konnten auch zeigen, dass pathogene Nrg1-III Signale für die Ventrikelvergrößerung und Neuroinflammation von außerhalb der glutamatergen Neuronen stammen, und dass das embryonale Einsetzen von Nrg1-III zu einer verminderten inhibitorischen Neurotransmission und zu einer Hyperaktivität des Bewegungsapparats führte. Darüber hinaus konnten wir auch zeigen, dass der Verlust von NRG1 in PV+-Interneuronen nicht nur ein exzitatorisch-inhibitorisches Ungleichgewicht, eine erhöhte Dichte von PV+- Interneuronen, sondern auch eine beeinträchtigte synaptische Plastizität sowie eine veränderte kortikale Oszillation verursachte. Weiterhin beeinträchtigte es auch die oszillatorischen Aktivitäten in verschiedenen Hirnregionen sowohl während des langsamen Schlafes als auch während des Wachseins in vivo. Anders als geplant, haben unsere Experimente überraschenderweise ebenfalls gezeigt, dass die Expression und Regulation der circRNAs funktionell mit dem Nrg1-ErbB4-Signalweg verbunden sind und auf diese Weise eine Verbindung von circRNA mit Schizophreniespezifischen Endophenotypen vermuten lässt. Unsere bisherigen Ergebnisse werfen deswegen sehr wichtige und relevante Fragen auf: 1) Auf welche Weise beeinflussen der "Vorwärts-" und "Rückwärtssignalweg" von NRG1-III die Regulation der circRNAs Expression? 2) In welchem Zellkompartiment befinden sich die circRNAs? 3) Auf welche Weise beeinflussen die circRNAs die synaptische Plastizität? Damit wurde durch unser Projekt überraschenderweise ein Kandidat für weitere Forschung an circRNA in psychiatrischem Kontext gefunden. Aus unserer Sicht ist es deswegen sehr wichtig, diesen Aspekt in einer Verlängerung des Projektes weiter im Detail zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018): Contradictory effects of erythropoietin on inhibitory synaptic transmission in left and right prelimbic cortex of mice. Neurobiol Stress. 9: 113–123
Dik A, Saffari R, Zhang M, Zhang W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2018.08.008) - (2019): Calretinin+-neuronsmediated GABAergic inhibition in mouse prefrontal cortex. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 94: 109658
Saffari R, Grotefeld K, Kravchenko M, Zhang M, Zhang W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109658) - (2019): Deficiency of the palmitoyl acyltransferase ZDHHC7 impacts brain and behavior of mice in a sex-specific manner. Brain structure & function. 1–18
Hohoff C, Zhang M, Ambrée O, Kravchenko M, Buschert J, Kerkenberg N, Gorinski N, Galil D., Schettler C., vom Werth K., Wewer M., SchneiderI., Grotegerd D., Wachsmuth L., Faber C., Skryabin B., Brosius J., Ponimaskin E., Zhang W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00429-019-01898-6) - (2020) Effects of TRPV1 activation by capsaicin and endogenous N-arachidonoyl taurine on synaptic transmission in the prefrontal cortex. Frontiers in Neuroscience. 14: 91
M. Zhang, D. Ruwe, R. Saffari, M. Kravchenko, W. Zhang
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00091) - (2020) Hyperactivity is a Core Endophenotype of Elevated Neuregulin-1 Signaling in Embryonic Glutamatergic Networks. Schizophrenia Bulletin
T. Götze, M. Bernardini, M. Zhang, H. Mießner, V. Velanac, M. Brzózka, C. Dullin5, M. Peng, H. Husseini, E. Schifferdecke, F. Alves, M. Rossner, Kl-A Nave, W. Zhang#, M. H. Schwab
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/schbul/sbab027) - (2020): DHHC7-mediated palmitoylation of the accessory protein barttin critically regulates the functions of ClC-K chloride channels. J Biol Chem. 295(18) 5970 –5983
Gorinski N, Wojciechowski D, Guseva D, Abdel Galil D, Mueller FE, Wirth A, S. Thiemann, A. Zeug, S. Schmidt, M. Zareba-Koziol, J. Wlodarczyk, B. V. Skryabin, S. Glage, M. Fischer, S. Al-Samir, N. Kerkenberg, C. Hohoff, W Zhang, V. Endeward and E. Ponimaskin
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.ra119.011049) - (2021) Acute stress reveals different impacts in male and female Zdhhc7-deficient mice. Brain Structure and Function, 226, 1613–1626
Nicole Kerkenberg, Christa Hohoff, Mingyue Zhang, Ilona Lang, Christiane Schettler, Evgeni Ponimaskin, Lydia Wachsmuth, Cornelius Faber, Bernhard T. Baune, Weiqi Zhang
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00429-021-02275-y) - (2021): Estrogen Receptors Alpha and Beta Mediate Synaptic Transmission in the PFC and Hippocampus of Mice. Int J Mol Sci. 22: 1485
Zhang M, Weiland H, Schöfbänker M, Zhang W
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms22031485)
