The functional relevance of neuregulin1-III-mediated bidirectional signaling in prefrontal cortex of mouse
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Final Report Abstract
Schizophrenie wird als eine Krankheit der "progressiven kortikalen Dyskonnektivität des Gehirns" angesehen. Die Gene für Neuregulin 1 (Nrg1) und für seine Rezeptortyrosin- Proteinkinase ErbB-4 (Erbb4) wurden sehr häufig mit der Krankheit in Verbindung gebracht. Ziel des aktuellen Forschungsvorhabens ist mittels spezifischer Nrg1-III-transgener Mäuse unsere Grundhypothese zu testen, dass NRG1-ERBB4-vermittelte "Vorwärts-" und "Rückwärtssignalweg" unterschiedlich zur funktionellen und strukturellen "kortikalen Dyskonnektivität" beitragen. In den ersten beiden Jahren seit dem Start des Projektes konnten wir einige Mauslinien bei uns etablieren und die geplanten Experimente erfolgreich durchführen. Die Ergebnisse dieser Experimente zeigen, dass der NRG1-III/ERBB4-vermittelte "Vorwärtssignalweg" die kortikale inhibitorische Konnektivität beeinflusst und hauptverantwortlich für die Vergrößerung des Ventrikels ist. Auf der anderen Seite steuert der "Rückwärtssignalweg" hauptsächlich die kortikale synaptische Plastizität, sowie die Migrationen verschiedener kortikaler GABAerger Interneurone. Wir konnten auch zeigen, dass pathogene Nrg1-III Signale für die Ventrikelvergrößerung und Neuroinflammation von außerhalb der glutamatergen Neuronen stammen, und dass das embryonale Einsetzen von Nrg1-III zu einer verminderten inhibitorischen Neurotransmission und zu einer Hyperaktivität des Bewegungsapparats führte. Darüber hinaus konnten wir auch zeigen, dass der Verlust von NRG1 in PV+-Interneuronen nicht nur ein exzitatorisch-inhibitorisches Ungleichgewicht, eine erhöhte Dichte von PV+- Interneuronen, sondern auch eine beeinträchtigte synaptische Plastizität sowie eine veränderte kortikale Oszillation verursachte. Weiterhin beeinträchtigte es auch die oszillatorischen Aktivitäten in verschiedenen Hirnregionen sowohl während des langsamen Schlafes als auch während des Wachseins in vivo. Anders als geplant, haben unsere Experimente überraschenderweise ebenfalls gezeigt, dass die Expression und Regulation der circRNAs funktionell mit dem Nrg1-ErbB4-Signalweg verbunden sind und auf diese Weise eine Verbindung von circRNA mit Schizophreniespezifischen Endophenotypen vermuten lässt. Unsere bisherigen Ergebnisse werfen deswegen sehr wichtige und relevante Fragen auf: 1) Auf welche Weise beeinflussen der "Vorwärts-" und "Rückwärtssignalweg" von NRG1-III die Regulation der circRNAs Expression? 2) In welchem Zellkompartiment befinden sich die circRNAs? 3) Auf welche Weise beeinflussen die circRNAs die synaptische Plastizität? Damit wurde durch unser Projekt überraschenderweise ein Kandidat für weitere Forschung an circRNA in psychiatrischem Kontext gefunden. Aus unserer Sicht ist es deswegen sehr wichtig, diesen Aspekt in einer Verlängerung des Projektes weiter im Detail zu untersuchen.
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