Mechanismen der Epileptogenese in KCNA2-/SCN2A induzierten Epilepsien

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Olga Garaschuk; Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 377782854

Die Entwicklung neuer effektiver Behandlungsmöglichkeiten schwerer, medikamentenresistenter Epilepsien, wie beispielsweise epileptischen Enzephalopathien, wird hauptsächlich dadurch behindert, dass die Mechanismen der Anfallsgenese unzureichend bekannt sind. Neben der Schwere und Pharmakoresistenz werden die epileptischen Enzephalopathien von geistiger Behinderung und anderen Beeinträchtigungen, die auf eine gestörte Entwicklung des Nervensystems zurückzuführen sind, begleitet. Die Ursache der fortschreitenden kognitiven Verschlechterung ist dabei allerdings nicht bekannt; häufige Anfälle während der Entwicklung oder die vorhandenen Gendefekte selbst sind dabei die am häufigsten diskutierten Gründe. In diesem Projekt sollen Mausmodelle genetischer Epilepsien genutzt werden, um die Mechanismen der Epileptogenese während der Gehirnentwicklung zu untersuchen und die Pathophysiologie von loss- und gain-of-function Mutationen im KCNA2 Gen - kodierend für den spannungsabhängigen Kaliumionenkanal KV1.2 - zu erforschen, die wir vor kurzem als Ursache epileptischer Enzephalopathien identifiziert haben1(H). Zusätzlich soll in Kollaboration mit den Teilprojekten P5, P7 und P8 die Pathophysiologie einer gain-of-function Mutation im SCN2A Gene untersucht werden, welches den spannungsabhängigen Natriumionenkanal NaV1.2 kodiert2. Für diese Untersuchungen werden wir sowohl KCNA2 und SCN2A knock-in Mausmodelle verwenden, als auch in utero elektroporierte/viral transduzierte (IUE/IUVT) Tiere, um (i) die morphologischen und transkriptionellen Veränderungen zu identifizieren, die durch GOF oder LOF Mutationen in KV1.2 Kanälen verursacht werden; (ii) die Aktivitätsmuster genetisch modifizierter kortikaler Neurone (erregend vs hemmend) in vitro und in vivo während der altersabhängigen Entwicklung der epileptiformen Aktivität zu charakterisieren; (iii) die aberranten Aktivitätsmuster zu identifizieren, die einer Anfallsgenerierung zugrunde liegen, und die betroffenen Gehirnregionen und Zelltypen zu bestimmen; (iv) die räumlichen und zeitlichen Aspekte der Weiterleitung der epileptiformen Aktivität innerhalb der Großhirnrinde in vivo zu ermitteln und (v) unsere Hypothese zu testen, dass diese Aktivität durch eine pathologische Verstärkung endogener kortikaler Rhythmen zustande kommt. Zusätzlich wollen wir testen, ob den neuropathologischen Folgen der oben genannten Mutationen durch eine frühe pharmakologische Behandlung entgegengewirkt werden kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2715: Epileptogenese von genetischen Epilepsien