Innovative Interventionsmethoden während der Entwicklung genetischer Epilepsien

• Antragsteller: Professor Dr. Heinz Beck; Tony Kelly, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 377782854

In den letzten 20 Jahren hat die Endeckung von Epilepsieformen, die mit genetischen Mutationen kausal in Verbindung gebracht wurden, dramatisch zugenommen. Viele dieser mutierten Gene kodieren für Ionenkanäle und verursachen einer erhöhte oder verminderte Kanalfunktion. Bei erworbenen Epilepsien wissen wir, dass die veränderte Expression spezifischer Ionenkanäle während der Epileptogenese nicht nur Veränderungen der intrinsischen Eigenschaften, sondern auch Veränderungen der synaptischen Integration zur Folge hat. Dies wiederum führt zu einer veränderten Rekrutierung lokaler Netzwerke. Allerdings ist noch wenig darüber bekannt, wie Mutationen, die Epilepsien zugrunde liegen, dendritische Integration und die Rekrutierung von Mikro-Netzwerken verändern. Darüber hinaus ist es unbekannt, wie und wann während der Entwicklung sich diese Veränderungen manifestieren.In Zusammenarbeit mit P5 & P7 wurde die kürzlich entdeckte GOF Scn2aA263V Mutation charakterisiert und ein knockin Mausmodell entwickelt. Teilprojekt P7 hat bereits im Scn2aA263V knockin Mausmodell die räumlich-zeitliche Entwicklung der Krampfaktivität in intakten Mäusen untersucht. Multisite-Feldpotentialableitungen in vivo zeigen, dass während der ersten 2 Wochen der Individualentwicklung die Krampfaktivität zunächst auf das hippokampale Netzwerk beschränkt ist. Eine stereotype iktale Aktivität im Hippocampus beginnt mit einer Episode von 2-5 Sekunden Gamma-Aktivität in CA3, der 20-30 s später eine bilaterale Anfallaktivität in CA1 folgt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CA3-Region eine Schlüsselrolle bei der Generierung abnormaler Aktivität spielt. Es ist jedoch unbekannt, welche präzisen Änderungen in der synaptischen Verschaltung im CA3-Bereich hierfür ursächlich sind, wie abnorme CA3-Erregungsmuster von der CA1 Region verarbeitet werden, und wie sie in ein hippokampales Ausgangssignal umgewandelt werden. In diesem Projekt werden wir das Scn2aA263V-Mausmodell verwenden, um während der Entwicklung (i) die dendritische Informationsverarbeitung an den verschiedenen Eingangszonen von CA1- und CA3-Pyramidenneuronen, (ii) die Eigenschaften von kanonischen inhibitorischen Schaltkreisen, die die Erregbarkeit der CA1- und CA3-Pyramidenneuronen kontrollieren, und (iii) die Rolle von Veränderungen für Netzwerkaktivität in wachen Tieren in vivo zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir die Wirkung anderer Mutationen auf inhibitorische Mikro-Netzwerke in zusätzlichen Mausmodellen, die vom Konsortium erstellt werden, untersuchen. Dieses Projekt wird zu einem besseren Verständnis der Mechanismen für Generierung von Krampfaktivität in einem genetischen Epilepsie-Modell führen und eine Grundlage für die Untersuchung weiterer genetischer Modelle liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2715: Epileptogenese von genetischen Epilepsien