Rolle der gamma-Untereinheit des GlcNAc-1-Phosphotransferase-Komplexes für selektive Mannose-6-Phosphat-Modifikationen an lysosomalen Enzymen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sandra Pohl
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395238399

Mehr als 70 verschiedene lysosomale Enzyme benötigen für ihren effizienten Transport zu den Lysosomen Mannose-6-Phosphat-Reste (M6P), die vom GlcNAc-1-Phosphotransferase-Komplex im Golgi-Apparat gebildet werden. Während die alpha- und beta-Untereinheiten (GNPTAB) das katalytische Zentrum enthalten, ist die Funktion der gamma-Untereinheit (GNPTG) weitestgehend unbekannt. Mutationen in den Genen GNPTAB oder GNPTG führen zu den lysosomalen Speicherkrankheiten Mucolipidose Typ II (MLII) und Typ III (MLIII), die sich bereits im frühen Kindesalter manifestieren. Die intrazelluläre Defizienz von fehlsortierten lysosomalen Enzyme führt zur Akkumulationen von nicht abbaubaren Makromolekülen in verschiedenen Organen. Da bei den betroffenen Personen mit MLIII jedoch primär Knochen und Gelenke betroffen sind, spielen vermutlich bestimmte lysosomale Enzyme eine besondere Rolle in der Homöostase des Skelettsystems. Da die zellulären und molekularen Ursachen der skelettalen Veränderungen bei MLII und MLIII bisher nicht ausreichend verstanden sind, steht bisher keine kausale Therapie zur Verfügung. In diesem Projekt sollen daher die seltenen Pathomechanismen der Erkrankungen MLII und MLIII eingehend untersucht werden. Das molekulare Verständnis des defekten Proteinkomplexes (1), tiefgehende Einblicke der zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen der Skelettpathogenese (2) sind zwingend erforderlich, um diese Krankheiten symptomatisch oder bestenfalls kausal therapieren zu können (3).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen