Entschlüsselung des Einflusses von Umwelt und endogenen Faktoren auf die Entwicklung und Funktion von iNKT Zell-Subpopulationen

• Antragsteller: Dr. Hristo Georgiev
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395810532

Invariante natürliche killer T (iNKT)-Zellen sind eine Subpopulation der T-Zellen, werden jedoch dem angeborenen Immunsystem zugeordnet. Auf Grund ihrer Eigenschaft eine schnelle und stabile Zytokinantwort auslösen zu können, spielen sie eine wichtige Rolle in vielen Immunreaktionen. Neben einigen gemeinsamen Charakteristika unterscheiden sich iNKT-Zellen vor allem durch ihr limitiertes und nicht MHC-restringiertes T-Zellrezeptor Repertoire von konventionellen T-Zellen, das die Erkennung von Glycolipid-/Phospholipid-Antigenen auf CD1d-Molekülen ermöglicht. In neuesten Studien wird die Unterteilung der iNKT-Zellpopulation in drei funktionelle Subgruppen vorgeschlagen (iNKT1, iNKT2, iNKT17). Die genauen Zusammenhänge in der iNKT-Zellentwicklung, die zu den drei Subpopulationen führt, ist bisher noch nicht verstanden und erfordert genauere Untersuchungen der dafür verantwortlichen einzelnen Differenzierungsprogramme.In den letzten Jahren wurde auch einer weiteren Zellpopulation der angeborenen Immunabwehr, den innate lymphoid cells (ILCs), zunehmend Aufmerksamkeit gewidmet. Trotz eines fehlenden T-Zellrezeptors auf ihrer Zelloberfläche konnte den ILCs eine erstaunliche Ähnlichkeit auf funktioneller und kürzlich auch auf transkriptioneller Ebene mit iNKT-Zellen nachgewiesen werden. ILCs werden ebenfalls in drei funktionelle Gruppen unterteilt und spielen eine wichtige Rolle in vielen Immunantworten, zum Beispiel in der Bekämpfung von Darmwurm-Infektionen. Letztere beinhaltet die chemosensorische Aktivierung von epithelialen Tuft-Zellen im Darm, die daraufhin proliferieren und IL-25 produzieren. Dies wiederum führt zu der Expansion der ILCs und einer IL-13/14-geprägten Immunantwort, die schlussendlich die Beseitigung der Würmer zur Folge hat. Auf Grund der Ähnlichkeit zwischen iNKT- und ILC-Subpopulationen sowie der jüngsten Entdeckung von Tuft-ähnlichen Zellen im Thymus vermuten wir, dass die Darmflora die Entwicklung von iNKT-Zellpopulationen im Thymus mittels chemosensorischer Signaltransduktion beeinflussen kann. Daher soll dieser Antrag dazu beitragen den möglichen Einfluss lokaler IL-25 Produktion durch Tuft-ähnliche Zellen im Thymus auf die Entwicklung und Funktion von iNKT2 Zellen zu untersuchen. Darüber hinaus soll die angenommene chemosensorische Signaltransduktion zwischen der symbiotischen Darmflora und tuft-ähnlichen Zellen im Thymus aufgeklärt werden, einschließlich der Regulation von IL-25 Produktion. Parallel soll außerdem die Rolle einiger Zytokine untersucht werden, die mutmaßlich die Entwicklung und Effektorfunktionen von iNKT1- und iNKT17-Zellen beeinflussen. Dies soll sowohl in Homöostase als auch in einem Thymus-Verletzungs-Modell untersucht werden.Die durch dieses beantragte Forschungsprojekt gewonnenen Ergebnisse und Einblicke werden dazu beitragen, die komplizierte Natur der iNKT-Zellentwicklung und ihrer funktionellen Netzwerke weiter aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Kristin Hogquist, Ph.D.