Einfluss des Transkriptionsfaktors c-Jun auf die Knochenmasse über die Regulation der Osteoprogenitorzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das von der DFG gewährte Forschungsstipendium erlaubte mir, die Wirkung des Transkriptionsfaktors c-Jun auf Osteoprogenitorzellen, d.h. Knochenvorläuferzellen, und die Knochenmasse zu untersuchen. Ich untersuchte zuerst den Einfluss von c-Jun auf das Wachstum langer Röhrenknochen adulter Mäuse, welche ich subkutan in immunsupprimierte Mäuse transplantierte. Hier führte die Induktion von c-Jun über sechs Monate zur vermehrten Knochenbildung. Nachfolgend prüfte ich die Wirkung von c-Jun auf einzelne Typen von Osteoprogenitorstadien in einem ektopen Modell, in welchem ich Osteoprogenitorzellen unter die Nierenkapsel immunsupprimierter Mäuse transplantierte. Hier führte die Induktion von c-Jun zur vermehrten Knochenbildung in skelettalen Stammzellen und denjenigen Osteoprogenitorzellen, aus welchen sich noch drei unterschiedliche Gewebe – Knochen, Knorpel und Stroma – entwickeln können. Die Knochen-spezifische c-Jun-Induktion über die ersten acht Wochen nach Geburt führte zu einem auffälligen Phänotyp mit verkürzten und verdickten Knochen. Als zugrundeliegenden Mechanismus identifizierte ich den Effekt von c- Jun, frühzeitig die Differenzierung von skelettalen Stammzellen zu Knochen-bildenden Zellen zu stimulieren. Molekular zeigte ein Mikroarray, dass die Induktion von c-Jun zur Aktivierung spezifischer Signalwege, beispielsweise des Hedgehog-Signalweges, in den einzelnen Osteoprogenitorstadien führt. Final ergaben ein Osteoporose- und ein Frakturmodell in Mäusen, dass c-Jun die Expansion von Osteoprogenitorzellen nach orthotoper Transplantation in den Femur von Mäusen nach Ovariektomie antreibt und dass c-Jun die Frakturheilung beschleunigt. Auch wenn derzeit die Möglichkeiten der Gen- und Zelltherapie noch beschränkt sind, demonstrieren diese Untersuchungen, welchen wichtigen therapeutischen Effekt die Induktion von c-Jun in Knochenzellen besitzen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Expansion of Bone Precursors through Jun as a Novel Treatment for Osteoporosis Associated Fractures. Stem Cell Reports, 14(4), 603-613
Lerbs, T., Cui, L., Muscat, C., Saleem, A., van Neste, C., Domizi, P., . . . Wernig, G.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.02.009)
