Erforschung des Cytomegalovirus-spezifischen nukleären Egresskomplexes als zentrale Determinante der viralen Replikationseffizienz und Wirtsinteraktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Jutta Eichler; Professor Dr. Manfred Marschall
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396049570

Das humane Cytomegalovirus (HCMV) und andere Herpesviren entwickelten aufwendige Mechanismen für den nukleocytoplasmatischen Egress der viralen Partikel. Zwei konservierte virale, nukleäre Egressproteine, pUL50 und pUL53, spielen bei diesem Prozess eine zentrale Rolle. Die heterodimere Interaktion zwischen pUL50 und pUL53 bildet die Kernstruktur des HCMV-spezifischen nukleären Egresskomplexes (NEC), welcher in der inneren nukleären Membran verankert ist und ein Grundgerüst für die weitere Assemblierung von viralen und zellulären NEC-assoziierten Komponenten darstellt. Die Kristallstrukturen der globulären Domänen des pUL50-pUL53-Heterodimers, wie auch diejenigen von verwandten herpesviralen NECs, enthüllten einige besondere strukturelle und funktionelle Eigenschaften. Unsere Forschung der vorausgehenden Förderperiode war darauf ausgerichtet, die Kenntnis der Effektormechanismen des viralen nuleären Egress zu vertiefen und die herpesviralen NECs als eine Zielstruktur für die Generierung von virusspezifischen oder breitbandaktiven NEC-gerichteten antiviralen Wirkstoffen. Tatsächlich konnten unsere jüngsten Ergebnisse dieses Konzept validieren, indem für bestimmte niedermolekulare Wirkstoffe (Small Molecules) ein starkes NEC-blockierendes Potenzial in Verbindung mit einer ausgeprägten antiviralen Aktivität demonstriert wurde. Im Zuge dieses Fortsetzungantrags möchten wir das erhaltene Verständnis weiter ausbauen und eine interdisziplinäre molekulare Analyse des HCMV-spezifischen NECs und der NECs verwandter Herpesviren durchführen. Wir werden die NEC-Funktionen dadurch näher beleuchten, dass wir verschiedene wissenschaftliche Herangehensweisen zusammenführen, welche Virologie, Medizinalchemie, Strukturbiologie und Bioinformatik beinhalten, um die Rolle des NEC als Determinante der viralen Replikationseffizienz und Wirtsinteraktion näher zu erforschen. Im Wesentlichen sollen moderne Techniken der Virusrekombination und des Protein-Peptid-Designs angewendet werden, um einen detaillierten Einblick in die NEC-Feinregulation zu gewinnen. Dieses Vorgehen könnte neue, bisher nicht genutzte Möglichkeiten eröffnen, um die herpesviralen Mechanismen der Wirtszellinteraktion und Virulenz zu beleuchten. Letztlich soll das Projekt zur Entwicklung neuer Präventionsstrategien gehen diese medizinisch sehr relevanten Infektionen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen