Generierung immunlogisch unsichtbarer Organe durch ex vivo MHC Silencing zur Verhinderung der Abstoßung in einem Miniaturschwein-Lungentransplantationsmodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Constanca Figueiredo; Professor Dr. Gregor Warnecke
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396049657

Zurzeit liegen Lungenerkrankungen auf Rang 4 der führenden Todesursachen weltweit mit steigender Prävalenz und Inzidenz. Lungentransplantation ist eine hoch erfolgreiche Therapie für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Aber das frühe Auftreten der chronischen Abstoßung und opportunistische Infektionen verhindern häufig den Erfolg dieser Therapie. Disparitäten im Humanen Leukozyten Antigen (HLA)-System zwischen Spender und Empfänger verbleiben die Hauptursache für die Immunabstoßung und für den Bedarf nach einer starken Immunsuppression. Wir haben bereits die Möglichkeit der permanenten Herrunterregulierung der HLA Expression in verschiedenen Zellen und Gewebe mittels RNA-Interferenz Technologie gezeigt. Außerdem, in Maus- und Ratten-Modellen haben wir gezeigt, dass MHC-gesilencte Zellen in der Lage sind, sowohl eine humorale als auch eine zell-vermittelte allogene Immunabstoßung zu überleben. Das durch spezifische shRNA erreichte, niedrige MHC Level verhinderte Antikörper-, T-und NK-Zellen- vermittelte Zytoxizität. Infolgedessen, erzielt dieses Projekt die Reduzierung der Lungen-Immunogenität durchs Silencing des MHC Expressions. Da das Endothelium eines vaskularisierten Organs als Hauptzieles der Immunantwort dient, streben wir die Herrunterrregulierung des MHC Klass I und II Expressions auf das Lungenendothelium während der ex vivo Lungenperfusion (EVLP) an. In diesem Projekt werden wir das Protokoll für die genetische Modifizierung des Lungenendotheliums mittels EVLP optimieren. Ein etabliertes Miniaturschwein Lungentransplantations-Modell wird benutzt, um den Effekt des Silencing der SLA Expression auf das Lungenendothelium zur Vermeidung der Transplantatsabstoßung zu untersuchen. Dieses interdisziplinäre Projekt hat das Potenzial, neue Horizonte im Bereich der Lungentransplantation oder von anderen Vaskularizierten Organ zu eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen