Etablierung und Funktion des nicht-zentrosomalen MTOCs im quergestreiften Muskel

• Antragsteller: Professor Dr. Felix B. Engel
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396080314

Die Mikrotubuli (MT)-Organisation spielt eine entscheidende Rolle bei der Zelldifferenzierung, indem sie verschiedene zelluläre Prozesse reguliert. Darüber hinaus werden MT an verschiedenen zellulären Lokalisationen in einer zellabhängigen Weise erzeugt. Warum Zellen verschiedene Mikrotubuli-Organisationszentren (MTOCs) nutzen, ist noch wenig verstanden. Kürzlich haben wir aufgeklärt, wie Säugetiere die MTOC-Bildung an der Kernhülle (NE) transkriptionell kontrollieren und das NE-MTOC als eine zweischichtige Struktur entschlüsselt, die zwei Pools von MT mit AKAP6 als Schlüsselorganisator erzeugt. Hier gehen wir der langjährigen Frage nach, warum quergestreifte Muskelzellen einen NE-MTOC etablieren, indem wir die Funktion des NE-MTOC und der NE-MTOC-generierten MT aufklären. Wir stellen die Hypothese auf, dass das muskelspezifische Nesprin-1α, DMPK und CCDC141 wichtige Rollen bei der NE-MTOC-Bildung spielen und dass ein NE-MTOC für die Differenzierung und Funktion von quergestreiften Muskelzellen erforderlich ist. Um diese Hypothesen zu adressieren, werden wir den Aufbau des NE-MTOCs mit Fokus auf den einzigartigen N-Terminus von Nesprin-1α aufklären, die Rolle von DMPK und CCDC141 bei der NE-MTOC-Bildung bestimmen, die Funktion von NE-MTOC-generierten MT ermitteln und die Muskeldifferenzierung und -funktion in konditionalen AKAP6-Knockout-Mäusen untersuchen. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Modulation von MT im quergestreiften Muskel ein großes Potenzial als therapeutischer Ansatz hat. Darüber hinaus ist bekannt, dass Mutationen in Genen, die für die Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton (LINC)-Komplex-Proteine kodieren, einschließlich Nesprin-1, Skelett- oder Kardiomyopathien verursachen. Die Klärung der Frage, ob NE-MTOC-generierte MT mit dem LINC-Komplex verbunden sind, das Verständnis der Funktion des einzigartigen N-Terminus von Nesprin-1α, die Identifizierung neuer Modulatoren der NE-MTOC-Bildung und die Bestimmung der Funktion des NE-MTOCs oder der NE-MTOC-MT werden daher nicht nur für das Gebiet der nicht-zentrosomalen MTOCs und der quergestreiften Muskulatur von großem Interesse sein, sondern auch für die allgemeine Öffentlichkeit, wenn man die sozioökonomische Belastung durch quergestreifte Muskelerkrankungen bedenkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen