Der Einfluss von Kallikrien-8 auf Neuroplastizitäts-Defekte und Tauopathie im Alzheimer-erkrankten Gehirn

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Arne Herring; Professorin Dr. Kathy Keyvani
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396157641

In einer rezenten Studie konnten wir Kallikrein-8 (KLK8) als mögliches Schlüsselenzym in der Entstehung der Alzheimer-Krankheit (AD) identifizieren. Bereits im frühesten AD-Stadium fanden sich exzessive Mengen an KLK8 mRNA und Protein sowohl in erkrankten als auch wenig betrofennen Gehirnarealen von AD-Patienten und transgenen (Tg) CRND8 Mäusen. Zudem wirkte eine kurzzeitige Hemmung von zerebralem KLK8 mittels eines anti-KLK8-Antikörpers in einem moderaten AD-Stadium positiv auf verschiedene Aspekte der Pathologie. Ferner, zeigen unabhängige Untersuchungen, dass KLK8 die Neuroplastizität durch Substratumsatz (Prozessierung von EPHB2, L1-CAM, Neuregulin-1, Fibronectin), synaptic tagging-Modulierung oder durch PEBP-1-Komplexierung beeinflusst. Die genannten KLK8-Interaktionspartner sind allesamt in der AD involviert. Eigene Untersuchungen belegten, dass eine KLK8-Blockade die Expression Plastizitäts-assoziierter Moleküle als auch die dendritische Spine-Dichte und Komplexität sowie die Gedächtnisleistung in Tg Gehirnen steigert. Das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau, welches sowohl in der Neurodegeneration als auch in struktureller Neuroplastizität beteiligt ist, besitzt ebenfalls eine Verbindung zum KLK8-Netzwerk. Eine Ligand-vermittelte EPHB2-Aktivierung hemmt die Tau-Hyperphosphorylierung, wohingegen FKBP5, ein KLK8 nachgeschaltetes Signalprotein, die Aggregation von Tau und somit dessen Neurotoxizität, steigert. Außerdem konnten wir zeigen, dass eine KLK8-Inhibition in Tg Mäusen vor EPHB2-Abbau und Tau-Pathologie schützt. Ziel des vorliegenden Projektes ist, in einem ersten Schritt KLK8 als Zielprotein in der AD-Therapie zu verifizieren. Hierzu werden wir die KLK8-Expression in Tg Mäusen durch Kreuzung mit KLK8-knockdown Tieren permanent reduzieren und im Anschluss die Nachkommen sowohl bezüglich des Verhaltens (Gedächtnisleistung, Agitation und Ängstlichkeit) als auch der Amyloid beta Pathologie untersuchen. Im zweiten Schritt werden wir den Fokus auf die Rolle von KLK8 in der AD-bedingten Störung der Neuroplastizität legen. Entsprechend werden wir die Effekte einer kurzfristigen KLK8-Inhibition, einer permanenten KLK8 Reduktion sowie KLK8 Induktion auf neuronale Proliferation, Differenzierung und Überleben, dendritische Komplexität und Spine-Dichte sowie auf KLK8 Substratumsatz, synaptic tagging und PEBP-1-Komplexierung in vivo und in vitro untersuchen. Im dritten Schritt beleuchten wir die Funktion von KLK8 bezüglich des Tau-Metabolismus. Hierzu testen wir die in vivo und in vitro Effekte einer Inhibition, Reduktion oder Aktivierung von KLK8 auf die physiologische und pathologische Tau-Phosphorylierung, intraneuronale Tau-Verteilung sowie auf Tau-modulierende, EPHB2-abhängige und unabhängige Signalkaskaden. Dieses Projekt besitzt das Potential, KLK8 als therapeutisches Ziel gegen die AD zu bestätigen und zudem neue, mechanistische Einsichten in das Zusammenspiel zwischen KLK8, Neuroplastizität und Tau-Metabolismus zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen