Der Einfluss von Kallikrien-8 auf Neuroplastizitäts-Defekte und Tauopathie im Alzheimer-erkrankten Gehirn
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt diente der Bestimmung des Einflusses von Kallikrein-8 (KLK8) auf Neuroplastizitäts-Defekte und Tauopathie in der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Validierung von KLK8 als potenzielles Therapie-Target. Zuerst untersuchten wir, ob eine KLK8-Manipulation mittels inhibierender anti-KLK8 / anti-EPHB2 Antikörper bzw. rekombinantem KLK8 die AD-Pathologie in transgenen und wildtypischen Kontroll-Mäusen sowie in primären Neuronen und SH-SY5Y Zellen beeinflusst. Wir konnten zeigen, dass eine kurzfristige, zerebrale KLK8-Inhibition Aspekte der Neuroplastizität wie die Zellproliferation und die Hochregulation von plastizitäts-assoziierten KLK8-Substraten und Interaktionspartnern insbesondere im Hippokampus von transgenen Tieren begünstigt. Entsprechend förderte eine in vitro Blockierung von KLK8 die Zellproliferation und neuritische Komplexität, wohingegen die KLK8-Induktion diese Prozesse störte. Darüber hinaus konnte eine Hemmung von KLK8 die KLK8-bedingte Reduktion und Hyper-Phosphorylierung von Tau in vitro rückgängig machen. Die gleichzeitige EPHB2-Blockierung hob die förderlichen Effekte der KLK8-Inhibition auf die Neuriten-Komplexität und den Tau-Metabolismus auf, was auf die Relevanz der EPHB2-Signalweiterleitung in diesen Prozessen hinweist. Mittels einer zweiten Studie wurden die geschlechtsspezifischen Effekte einer permanenten KLK8-Reduktion in Folge eines genetischen mKlk8 Knockdowns auf die AD-Pathologie in Mäusen und entsprechenden primären Zellen untersucht. Hier zeigte sich, dass ein mKlk8 Knockdown in transgenen Tieren Ängstlichkeit reduziert und Explorationsverhalten sowie Gedächtnis verbessert. Zudem förderte eine permanente KLK8-Reduktion die adulte hippokampale Neurogenese und strukturelle Plastizität, hemmte die Aβ-Pathologie und neurovaskuläre Dysfunktion und steigerte die zerebrale Autophagie und mikrogliale Fitness in transgenen Mäusen in Abhängigkeit vom Geschlecht. In vitro begünstigte der mKlk8 Knockdown das Überleben primärer Neurone und Glia, reduzierte die neuronale Aβ-Produktion/Sekretion und verstärkte mikrogliale Aβ-Phagozytose. Weitere rezente Untersuchungen legen zudem einen KLK8-vermittelten, erhöhten Abbau von APOE4, dem prominentesten Risikofaktor von AD, sowie Störungen des KLK8-Inhibitionsnetzwerks und eine Rolle von KLK8 in der Hyperaktivität des Kallikrein-Kinin-Systems in AD nahe. Diese Befunde weisen darauf hin, dass eine KLK8-Fehlregulation die AD-Pathogenese auf verschiedenen Wegen antreibt und unterstreichen somit KLK8 als neues, therapeutisches Ziel in AD.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inhibition of excessive kallikrein-8 improves neuroplasticity in Alzheimer's disease mouse model. Experimental Neurology, 324, 113115.
Münster, Yvonne; Keyvani, Kathy & Herring, Arne
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Agents inhibiting Kallikrein-8 for use in the prevention or treatment of Alzheimer's disease”; Patent No. 3353214, issued by the European Patent Agency on 22/07/2021
Arne Herring and Kathy Keyvani
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Genetic knockdown of Klk8 has sex‐specific multi‐targeted therapeutic effects on Alzheimer’s pathology in mice. Neuropathology and Applied Neurobiology, 47(5), 611-624.
Herring, Arne; Kurapati, Nirup K.; Krebs, Sofia; Grammon, Nils; Scholz, Luisa M.; Voss, Gerrit; Miah, Muhammad R.; Budny, Vanessa; Mairinger, Fabian; Haase, Katharina; Teuber‐Hanselmann, Sarah; Dobersalske, Celia; Schramm, Sara; Jöckel, Karl‐Heinz; Münster, Yvonne & Keyvani, Kathy
