Testung und Etablierung von ALK1-Inhibitoren als potentielle Therapeutika in der Prävention der Metastasierung von TGF-β2 sekretierenden Melanomen

• Antragstellerin: Ioana Cosgarea
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396161410

Das maligne Melanom ist der aggressivste Hautkrebs mit sehr schlechter Prognose und niedrigen Überlebensraten in metastasiertem Stadium. Obwohl die Prognose von Stadium I Melanomen nach der AJCC 2009 Klassifikation sehr gut ist, metastasieren ~10% der Tumore. Die Arbeitsgruppe von Prof. P. Lovat vom Institut für Zelluläre Medizin an der Newcastle Universität konnte ein prognostisches Biomarkerset für Stadium I AJCC Melanome und hoch-Risiko Subgruppen identifizieren. Dieses Markerset besteht aus dem epidermalen Verlust von AMBRA1 (ein pro – Autophagie regulatorisches Protein von bedeutender Rolle in der epidermalen Differenzierung) und Loricrin (ein Marker für terminale epidermale Differenzierung) in der Epidermis oberhalb primären Melanomen. Die Lovat Gruppe konnte zeigen, dass die TGF-β2 Sekretion von Primärmelanomen zu einer Herunterregulation von AMBRA1 und Loricrin in der Epidermis wie auch zu einer Herunterregulation von AMBRA1 und gap juctional proteins im Endothelium führt. Somit kommt es zum Verlust der endothelialen Integrität und Metastasierung. Weiterhin konnten sie zeigen, dass die nicht kanonische TGF-β2-vermittelte Herunterregulation von AMBRA1 durch siRNA vermittelten knockdown von ALK1, ein endothelialer Typ I Rezeptor für TGF-β2, in vitro in Endothelzellen verhindert. Das Forschungsvorhaben dieses Projektes ist ALK1 als ein adjuvantes Therapeutika in der Behandlung von hoch-Risiko Melanomen in frühen AJCC Stadium zu validieren. Insbesondere werden mehrere neue compounds, die zielgerichtet ALK1 blocken, in vitro getestet und untersucht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Penny Lovat