Mütterlich-embryonales Übersprechen über Thrombozyten und EVs: ein neuer Mechanismus der embryonalen Umprogrammierung

• Antragsteller: Dr. Shrey Kohli
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396257148

Vaskuläre Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie (PE) sind mit mütterlicher und fötaler Morbidität und Mortalität verbunden. Die Mechanismen, die der PE zugrunde liegen, bleiben ungeklärt und die Geburt der Plazenta ist die einzige bekannte Therapie. PE führt nicht nur zu einer Entzündung mütterlicher Organe, sondern beeinträchtigt auch die Entwicklung des Embryos (z.B. intrauterine Wachstumsverzögerung, IUGR). Dadurch erhöht sich das Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen später im Leben. Die Ursachen und Mechanismen, die zu einer Umprogrammierung (priming) des Fötus aufgrund von Schwangerschaftskomplikationen führen, sind bisher unbekannt und folgerichtig fehlen entsprechende Therapieansätze. Wir konnten kürzlich zeigen, dass mütterliche extrazelluläre Vesikel (EVs) in der Plazenta eine thrombo-entzündliche Reaktion induzieren und somit zur Präeklampsie führen. Maternale EVs vermitteln eine Thrombozytenaktivierung und die Akkumulation von aktivierten Thrombozyten spezifisch in der Plazenta. ATP, das aus aktivierten Blutplättchen freigesetzt wird, induziert lokal eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch Aktivierung purinerger Rezeptoren in embryonalen Trophoblastenzellen. Bisher bleibt aber unklar, welche Mechanismen die Akkumulation von aktivierten Thrombozyten in der Plazenta vermitteln. Außerdem sind die Effekte von EVs und aktivierten Thrombozyten auf den Embryo selber (versus der Plazenta) und die Konsequenzen der plazentaren und / oder einer embryonalen Entzündungsreaktion für die postnatale Entwicklung und Erkrankungen im Alter unklar. Auf der Grundlage der kürzlich von uns publizierten und weiteren vorläufigen Erkenntnissen wollen wir im Rahmen des vorgeschlagenen Forschungsvorhabens folgende Fragen untersuchen:Welche Faktoren / Moleküle vermittlen die Adhäsion von mütterlichen Thrombozyten an embryonale Trophoblastenzellen nach EV-Injektionen und was ist der zugrunde liegende Mechanismus?Vermitteln EVs den Transport von Signalmolekülen / -proteinen (Cargo) über die Plazenta in den Embryo?Was sind die Konsequenzen des trans-plazentaren Transports von EVs und / oder deren Cargos in den Embryo?Was sind die langfristigen postnatalen Konsequenzen des EV-vermittelten Effekts auf die Plazenta oder den Embryo?Die Beantwortung dieser Fragen wird neue Einblicke in die Rolle der EVs im Kontext von Schwangerschaftskomplikationen geben. Der Nachweis eines Cross-talks zwischen der Mutter und dem Embryo via maternaler EVs würde einen neuen Mechanismus der feto-maternalen Interaktion während der Schwangerschaft darstellen. Wir gehen davon aus, dass der Nachweis und die Charakterisierung dieses Interaktionsmechanismus die Grundlage für neue therapeutische Ansätze nicht nur für die PE und IUGR, sondern auch für ein fetales priming für chronische Erkrankungen im Alter.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen