Die Funktion von Eosinophilen im Knochenumbau

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Schett
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396348248

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Aufrechterhaltung einer gesunden Skelettstruktur erfordert ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Osteoblasten-vermittelter Knochenbildung und Osteoklasten-vermittelter Knochenresorption. Dieses Gleichgewicht kann jedoch durch Entzündungen gestört werden, wie z. B. bei der rheumatoiden Arthritis (RA), die die Entstehung von Osteoklasten fördert und zu einer Abnahme der Knochenmasse und einem erhöhten Frakturrisiko führt. Während die proosteoklastogenen Wirkungen von RA-assoziierten Immunzellen und Zytokinen gut untersucht sind, ist wenig über Immunzellen und Mediatoren bekannt, die die Osteoklasten-Bildung hemmen. Studien haben gezeigt, dass Typ-2-Zytokine die Osteoklasten-Differenzierung und - Funktion unterdrücken können. Diese Zytokine werden in hohem Maße von eosinophilen Granulozyten sezerniert. Dennoch ist die regulatorische Rolle von Eosinophilen im Knochen kaum erforscht und erfordert weitere Untersuchungen. Unsere Studie hat gezeigt, dass Eosinophile die Osteoklasten-Differenzierung in vitro effektiv unterdrücken können. Das wird höchstwahrscheinlich durch die Freisetzung von löslichen Mediatoren vermittelt, da der Überstand von Eosinophilen ebenfalls zu einer Hemmung der Osteoklasten-Bildung führte. Diese Ergebnisse wurden auch in vivo bestätigt, da eosinophil-defiziente Mäuse einen Osteoporose-ähnlichen Knochenphänotyp mit erhöhten Osteoklasten aufwiesen, während hyper-eosinophile IL-5tg/4get Mäuse eine hohe Knochenmasse mit beeinträchtigter Osteoklasten-Aktivierung zeigten. Dies deutet darauf hin, dass Eosinophile eine wichtige Rolle bei der Regulation der physiologischen Knochenumbildung spielen. Wir haben auch die Rolle von Eosinophilen bei Arthritis-bedingter Knochenerosion im synovialen Gewebe untersucht. Hierzu haben wir zwei Typ-2-Immunantwort induzierende Modelle (Wurminfektion und allergisches Asthma) mit K/BxN-Serum-induzierter Arthritis kombiniert. Beide Modelle führten zu einer Ansammlung von Eosinophilen im Synovium, was mit der Auflösung der Arthritis und einer Verringerung der synovialen Entzündung und Osteoklasten-vermittelten Knochenerosion einherging. Interessanterweise hatten diese Mäuse auch eine verminderte Osteophyten-Bildung, was darauf hinweist, dass Eosinophile auch die Regeneration erodierten Gelenkknochens beeinflussen können. Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Proteom-Profiling zeigten, dass synoviale Eosinophile anti-inflammatorische und osteo-protektive Eigenschaften im Vergleich zu pro-inflammatorischen Eosinophilen in der Lunge besitzen. Mechanistisch werden diese synovialen Eosinophilen durch systemisches IL-5 rekrutiert, das von type-2 innate lymphoid cells in der Lunge produziert wird. Unsere Ergebnisse unterstreichen die regulatorische Rolle von Eosinophilen während der Auflösung von entzündlicher Arthritis und der Regeneration von erodiertem Gelenkknochen. Beim Menschen wurde festgestellt, dass Eosinophile überwiegend im Synovialgewebe von RA-Patienten im Remissionsstadium vorhanden sind. Diese Studie ermöglichte eine umfassende Charakterisierung der Rolle von Eosinophilen bei physiologischem und pathologischem Knochenabbau. Allerdings müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um die molekularen Mechanismen aufzuklären, die der antiinflammatorischen und Osteoklasten-unterdrückenden Funktionen der eosinophilen Granulozyten zugrunde liegen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology, 15(1), 9-17.
  Chen, Zhu; Bozec, Aline; Ramming, Andreas & Schett, Georg
  
• Group 2 Innate Lymphoid Cells Attenuate Inflammatory Arthritis and Protect from Bone Destruction in Mice. Cell Reports, 24(1), 169-180.
  Omata, Yasunori; Frech, Michael; Primbs, Tatjana; Lucas, Sébastien; Andreev, Darja; Scholtysek, Carina; Sarter, Kerstin; Kindermann, Markus; Yeremenko, Nataliya; Baeten, Dominique L.; Andreas, Nico; Kamradt, Thomas; Bozec, Aline; Ramming, Andreas; Krönke, Gerhard; Wirtz, Stefan; Schett, Georg & Zaiss, Mario M.
  
• Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nature Communications, 9(1).
  Schett, Georg & Neurath, Markus F.
  
• OP0132 ALLERGIC ASTHMA INDUCES THE ACCUMULATION OF SYNOVIAL RESIDENT EOSINOPHILS, TRIGGERING THE RESOLUTION OF INFLAMMATORY ARTHRITIS. Annals of the Rheumatic Diseases, 79, 86.
  Liu, M.; Andreev, D.; Kachler, K.; Koelle, J.; Rauber, S.; Ramming, A.; Finotto, S.; Schett, G. & Bozec, A.
  
• Regulatory eosinophils induce the resolution of experimental arthritis and appear in remission state of human rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 80(4), 451-468.
  Andreev, Darja; Liu, Mengdan; Kachler, Katerina; Llerins, Perez Mireia; Kirchner, Philipp; Kölle, Julia; Gießl, Andreas; Rauber, Simon; Song, Rui; Aust, Oliver; Grüneboom, Anika; Kleyer, Arnd; Cañete, Juan D; Ekici, Arif; Ramming, Andreas; Finotto, Susetta; Schett, Georg & Bozec, Aline
  
• Inflammatory Arthritis and Bone Metabolism Regulated by Type 2 Innate and Adaptive Immunity. International Journal of Molecular Sciences, 23(3), 1104.
  Omata, Yasunori; Frech, Michael; Saito, Taku; Schett, Georg; Zaiss, Mario M. & Tanaka, Sakae
  
• Rheumatoid arthritis and osteoimmunology: The adverse impact of a deregulated immune system on bone metabolism. Bone, 162, 116468.
  Andreev, Darja; Kachler, Katerina; Schett, Georg & Bozec, Aline