Die Rolle der Stammzell-Ubiquitinligase RNF43 für Homöostase, "DNA damage response" und Karzinogenese im Magen: von biologischer Funktion zum Biomarker

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Gerhard
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396415377

Magenkrebs ist die dritthäufigste Ursache Krebs-assoziierter Todesfälle. Aufgrund von Metastasenbildung, Rezidive und ungenügenden Therapiemöglichkeiten ist die 5-Jahres Überlebensrate bei allen Tumorstadien niedrig (ca. 20 %). Die RING Finger Ubiquitinligase RNF43, die ursprünglich als Tumorsuppressor im kolorektalen Karzinom beschrieben wurde, weist eine hohe Mutationsrate im Magenkarzinom auf. In Tumoren, die durch Mikrosatelliteninstabilität charakterisiert sind, treten besonders häufig (bis zu 54 % der Tumore) Mutationen in RNF43 auf, die zu einem verkürzten Protein führen. Kürzlich konnte eine Interaktion zwischen RNF43 und p53 nachgewiesen werden, zusätzlich wurde eine Verbindung zwischen RNF43 und der Antwort auf DNA-Schädigungen postuliert. Demnach ist RNF43 möglicherweise am Ansprechen auf Chemotherapie oder Bestrahlungen beteiligt, und Mutationen könnten einen interessanten Marker für die Behandlungsoptionen von Magenkrebs und die Stratifizierung von Patienten darstellen. Aufgrund unserer umfangreichen Vordaten, die diese These unterstützen, planen wir im vorliegenden Projekt, die endogene Funktion von RNF43 in Magenzellen in vitro und in vivo zu untersuchen, indem wir RNF43 in Zelllinien und Mäusen ausschalten oder überexprimieren. Wir haben bereits Mauslinien generiert, die eine Punktmutation oder Deletion in RNF43 tragen, diese Mäuse werden wir in diesem Projekt genauestens analysieren. Aufgrund der Tatsache, dass Magenkrebs meist eine Folge einer chronischen Helicobacter pylori Infektion ist, planen wir die Funktion von RNF43 im Kontext einer H. pylori Infektion zu untersuchen. Ergänzend wollen wir analysieren, ob der RNF43 Status das Ansprechen von Magenkarzinomen auf Chemotherapie und Bestrahlung beeinflusst. Hierzu wollen wir sowohl Krebszelllinien als auch Organoide von gesunden Spendern und Magenkrebspatienten verwenden. Zusammenfassend sollen unsere Ergebnisse helfen, die Analyse des RNF43 Mutationsstatus als Hilfsmittel zur Wahl einer geeigneten Therapie für Magenkrebspatienten zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen