Raumzeitliches Verhältnis der Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und resultierender Einschränkung synaptischer Aktivität durch Mikrogliazellen

• Antragsteller: Dr. Stefan Wendt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396567251

In der Alzheimer-Krankheit (engl. AD) und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verursacht exzessive Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (engl. ROS) synaptische Schäden und Zelltod. Mikrogliazellen sind die Immunzellen des Gehirns, die die NADPH Oxidase exprimieren, welche als Teil ihrer Immunfunktion Superoxid produziert. Die Überproduktion und Ablagerung von Abeta Proteinen ist ein Erkennungszeichen von AD. Kürzlich wurde gezeigt, dass graduell um Abeta Ablagerungen ROS akkumulieren und nachfolgend neuronaler Zelltod einsetzt. Die Rollen von Mikrogliazellen und der zu Grunde liegenden Signalwege, welche zu ROS Ablagerungen in Neuronen führen, bleiben jedoch ungeklärt. Die Arbeitsgruppe um Prof. Brian MacVicar hat vor Kurzem einen Mechanismus identifiziert, bei dem Mikrogliazellen, nach Stimulation des Komplementrezeptors 3 (engl. CR3) mit Lipopolysaccharide (LPS), unter hypoxischen Bedingungen ROS produzieren und Langzeit-Depression (engl. LTD) in Neuronen induzieren können. Vorläufige Ergebnisse der Gruppe zeigen, dass durch Stimulation mit oligomeren Abeta (statt LPS) der gleiche Effekt erzielt wird. Meine Hypothese ist, dass Abeta über CR3 Bindung die NADPH Oxidase aktiviert und die resultierende ROS Produktion zu LTD in umliegenden Synapsen führt. Des Weiteren nehme ich an, dass die zeitliche Verteilung von ROS Produktion und reduzierter synaptischen Aktivität direkt korreliert. Das erste Ziel dieses Projekts ist es, eine stabile Expression von genetischen ROS Sensoren mit Hilfe von entsprechenden plasmid-tragenden adenoassoziierten Viren (AAV’s) zu etablieren. Diese spezifischen Sensoren ermöglichen quantitative Messungen von ROS Spezies, welche mit synthetischen ROS Sensoren nur schwer realisierbar sind. Nachfolgend werden pharmakologische Techniken und Knockout-Tiere (z.B. CR3 -/-) eingesetzt, um die zu Grunde liegenden Rezeptoren, Signalwege und die Einflüsse der Mikrogliazellen aufzuklären, die zur ROS Freisetzung führen.Aus Mausmodellen von AD, wie zum Beispiel der 5xFAD Maus, sind chronische synaptische Beeinträchtigungen in späten Stadien der Amyloidose bekannt. Hierzu zählt zum Beispiel unterdrückte synaptische Aktivität im Hippocampus. Das Komplementsystem ist bei der Krankheitsentwicklung dieser Tiere beteiligt und meine Hypothese ist, dass angereichertes Abeta an CR3 auf Mikrogliazellen binden und so in diesen Tieren LTD ausgelöst wird. Kürzlich wurde das Pharmakon Simvastatin als CR3 Antagonist identifiziert. Dieses wird in klinischen Studien zur frühen Behandlung von AD Patienten verwendet. Die Entschlüsselung des Zusammenhangs von CR3 Stimulation, ROS Produktion durch Mikroglia und synaptischer Beeinträchtigung wird zukünftige Entwicklungen von effektiven CR3 Antagonisten, die die exzessive ROS Produktion und dessen Konsequenzen in AD inhibieren, vorantreiben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Brian MacVicar, Ph.D.