Kallikrein-related peptidase 4 (KLK4) als neue Zielstruktur zur Verbesserung der Immunintervention beim Ovarialkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Bronger; Professor Dr. Viktor Magdolen
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396624717

Grundvoraussetzung für den Erfolg immunologischer Therapieansätze beim Ovarialkarzinom ist eine ausreichende Infiltration des Tumors mit tumorsuppressiven Lymphozyten. Ihre chemotaktische Rekrutierung wird durch den CXCR3-Chemokinrezeptor und seine Liganden CXCL9, CXCL10 und CXCL11 vermittelt. Dementsprechend konnten wir in Vorarbeiten zei-gen, dass eine Überexpression von CXCR3-Chemokinen mit einer erhöhten Zahl an Lympho-zyten und einer deutlich besseren Prognose assoziiert ist. Um einer effektiven Immun¬antwort zu entgehen, können Tumorzellen Proteasen bilden, die die im Tumormikromilieu vorhande-nen Chemokine spalten und inaktivieren. Zusammen mit unseren internationalen Kooperati-onspartnern konnten wir zeigen, dass die Kallikrein-ähnliche Peptidase 4 (KLK4) eine solche Protease darstellt und CXCL9 hocheffektiv spalten und dadurch inaktivieren kann. Tatsächlich liegen CXCR3-Liganden im Ovarialkarzinom des Menschen in gespaltener, d.h. inaktiver Form vor. Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass KLK4 im Ovarialkarzinom überexprimiert ist, ansonsten jedoch physiologischerweise nur im wachsenden Zahn und der Prostata produziert wird, postulieren wir, dass die Hemmung von KLK4 ein pharmakologisch sehr spezifischer Ansatz wäre, um durch Erhöhung der aktiven CXCR3-Chemokine die Immuninfiltration und damit zukünftige Immuntherapien, z.B. Immuncheckpointblockaden, bei Ovarialkazinompati-entinnen zu verbessern.Um dies zu untersuchen, werden wir im ersten Schritt die Spaltung von CXCL9 und den ande-ren CXCR3-Liganden durch KLK4 weiter funktionell charakterisieren und prüfen, ob auch an-dere KLKs CXCR3-Chemokine spalten können. Hier steht insbesondere der Einfluss solcher Spaltungen auf die chemotaktischen Eigenschaften der Chemokine im Vordergrund. Im syngenen Ovarialkarzinom-Mausmodell werden wir dann testen, welchen Einfluss eine Über-expression bzw. ein Knockout von KLK4 in den Tumorzellen auf die Lymphozyteninfiltration, das Tumorwachstum und die Metastasierung haben. Darüber hinaus können wir untersuchen, welche Bedeutung der CXCR3-Rezeptor und das Immunsystem für die beobachteten Effekte haben. Mittels bereits bekannter KLK4-Inhibitoren werden wir im Tiermodell ebenfalls die sich daraus ergebenden Therapiemöglichkeiten prüfen. Im letzten Schritt werden wir dann anhand eines retrospektiven Kollektivs von humanen Ovarialkarzinom-Geweben testen, ob auch beim Menschen eine KLK4-Überxpression invers mit der Lymphozyteninfiltration und den klinischen Überlebensdaten im Ovarialkarzinom assoziiert ist.Ziel ist es, erstmalig den immunmodulierenden Effekt von KLK4 im Tumormikromilieu heraus-zuarbeiten und es so als neue therapeutische Zielstruktur zu definieren, mit deren Hilfe man die Immunintervention beim Ovarialkarzinom in Zukunft verbessern kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen