Einfluss der Histon 3.3 K27M Mutation auf die CBP- und BET-vermittelte, epigentische Genregulation in pädiatrischen Diffus Intrinsischen Ponsgliomen (DIPG). Entwicklung eines kombinierten, epigenetischen Therapieansatzes für DIPG

• Antragstellerin: Dr. Maria Wiese
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396708675

Pädiatrische hochgradige Gliome (pedHGGs) repräsentieren die aggressivste pädiatrische Hirntumorentität mit sehr schlechter Prognose und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von weniger als 15%. 30-40% aller pädiatrischen HGGs tragen eine Mutation im Lysin 27 von Histon 3 (H3K27M), die mit einer noch schlechteren Prognose verbunden ist. Obwohl bekannt ist, dass H3K27M-Mutation zu einem globalen Verlust der H3K27 Trimethylierung (H3K27me3) mit gleichzeitiger Hyperacetylierung von H3K27 führt, sind die zugrundeliegenden biologischen Prozesse, die zu der fatalen Prognose betroffener Patienten führen, bislang unbekannt.Wir stellen die Hypothese auf, dass die H3K27M-induzierte Hyperacetylierung (ac) von H3K27 durch Histonacetyltransferasen (=epigenetische Schreiber), wie dem CREB Binding Protein (CBP), mit einem stärkeren Einfluss von acetylierungs-abhängigen epigenetischen Leserproteinen einhergeht. So ist bereits bekannt, dass die Chomatinleser Bromodomain and Extra Terminal Domain (BET) Proteine verstärkt von H3K27M-mutierten Nukleosomen gebunden werden. Daher könnte die Inhibition von H3K27ac-spezifischen Lesern (BET) und Schreibern (CBP) eine effektive, therapeutische Kombination darstellen zur Behandlung von H3K27M-mutierten pädHGG. Unsere bisherigen Untersuchungen haben bereits gezeigt, dass Tumoreigenschaften von H3K27M pädHGG-Zellen stärker durch BET Inhibition gehemmt werden als die Tumoreigenschaften von H3 Wildtyp pädHGG-Zellen. Die kombinierte Inhibition von BET und CBP resultierte in noch stärkerer Inhibition der Tumoreigenschaften. Jedoch ist bislang wenig über die genregulatorische Funktion von BET und CBP in H3K27M pädHGG bekannt.Ziel des vorliegenden Antrags ist daher, die H3K27ac-assoziierten genregulatorischen Prozesse durch CBP und BET als epigenetische ac-assoziierte Leser und Schreiber von H3K27M und H3K27 Wildtyp pädHGG Zellen zu identifizieren. Hierzu sollen das H3K27M/CBP/BET-abhängige Epigenom und Transkriptom und die daraus resultierenden biologischen Tumoreigenschaften wie Proliferation, Invasion und Tumorstammzelleigenschaften bestimmt werden. Die gewonnenen Erkenntnisse über die H3K27ac-assoziierten epigenetischen Regulationsmechanismen in H3K27M pädHGG sollen die Entwicklun g eines optimierten Therapieansatzes in vitro bedingen mit neuen, besser wirksamen Inhibitoren gegen CBP/BET , die helfen sollen, die traurige klinische Situation betroffener Kinder zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Steven Johnsen, Ph.D.; Dr. Gabriela Salinas