Molekulare Analysen der individuellen Funktion des transkriptionellen Co-Aktivators BOB.1/OBF.1 in B- versus T-Lymphozyten und seines spezifischen Beitrags zur Keimzentrumsreaktion
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
BOB.1/OBF.1 ist ein transkriptioneller Co-Aktivator der die Oktamer-abhängige Transkription reguliert. BOB.1/OBF.1 bindet an die Transkriptionsfaktoren Oct1 und Oct2 und erhöht so deren Selektivität für DNA-Bindungsstellen sowie deren Transkriptionsaktivität. Das Hauptmerkmal BOB.1/OBF.1-defizienter Mäuse ist das komplette Fehlen von GCs, jedoch war die genaue Rolle von BOB.1/OBF.1 für die GC-Reaktion bisher unklar. Ziel dieses Projektes war es demnach die Rolle von BOB.1/OBF.1 sowohl in B- als auch in T-Zellen für die GC- Reaktion weiter aufzuklären. Bislang fehlte es an geeigneten Systemen, die eine Regulierung der BOB.1/OBF.1 Expression in definierten B- und T-Zell-Subpopulationen ermöglichen. Frühere Studien analysierten konventionelle BOB.1/OBF.1-defiziente Mäuse, die durch eine permanente BOB.1/OBF.1- Deletion in allen Zelltypen gekennzeichnet sind. Um diese Lücke zu schließen, wurde in diesem Projekt ein Maussystem etabliert und analysiert, welches die konditionale Deletion von BOB.1/OBF.1 in verschiedenen Stadien der B-Zell-Entwicklung in Gegenwart immunkompetenter T-Zellen und umgekehrt den Zweck von BOB.1/OBF.1 in definierten T-Zell Subpopulationen in Gegenwart funktioneller B-Zellen ermöglicht. Mittels konditionaler B-Zell KOs konnten wir in der vergangenen Förderperiode zeigen, dass die Expression von BOB.1/OBF.1 während der gesamten B-Zell-Ontogenese für eine effiziente GC-Bildung erforderlich ist. Das Fehlen von GC nach der spezifischen BOB.1/OBF.1 Deletion in CD23+ reifen sowie GC-B-Zellen zeigt die Bedeutung des transkriptionellen Co-Aktivators für die Ag-abhängige Phase der B-Zellentwicklung. Vor allem das Fehlen von GCs in Pou2af1fl/fl x Cγ1-Cre-Mäusen, bei denen die Cre-vermittelte Rekombination der Pou2af1fl/fl-Allele in GC-B-Zellen bereits vier Tage nach der Immunisierung stattfindet, beweist, dass die fehlende Bildung von GCs ein GC-B-Zell-autonomer Defekt ist und nicht ausschließlich eine Folge der fehlerhaften frühen B-Zell-Reifung. Erstmals konnten wir zeigen, dass die Expression von BOB.1/OBF.1 in T-Zellen ebenfalls für eine effiziente GC-Bildung erforderlich ist. Folglich kann der Beitrag von BOB.1/OBF.1 zur GC- Reaktion nicht ausschließlich auf seine Expression in B-Zellen zurückgeführt werden. Nach widersprüchlichen Berichten über die Rolle von BOB.1/OBF.1 für die Entwicklung und Funktion von TFH-Zellen in den letzten Jahren, konnten wir nun durch unsere Analysen die Notwendigkeit von BOB.1/OBF.1 für die Entwicklung von TFH-Zellen verdeutlichen. Insbesondere die Analyse von Pou2af1fl/fl x IL21-Cre-Mäusen belegen, dass es sich um einen intrinsischen Defekt der TFH-Zellen handelt und nicht ausschließlich um eine Folge reduzierter CD4+ T-Zellen vor der GC-Bildung oder einer fehlerhaften Differenzierung von CD4+ T-Zellen zu TFH-Zellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Impaired Peyer's patch development in BOB.1/OBF.1-deficient mice. Eur J Immunol. 2021 Jul;51(7):1860-1863
Betzler AC, Fiedler K, Kokai E, Wirth T, Hoffmann TK, Brunner C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.202048578) - BOB.1/OBF.1 is required during B-cell ontogeny for B-cell differentiation and germinal center function. Eur J Immunol. 2022 Mar;52(3):404-417
Betzler AC, Fiedler K, Hoffmann TK, Fehling HJ, Wirth T, Brunner C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.202149333) - T Cell Specific BOB.1/OBF.1 Expression Promotes Germinal Center Response and T Helper Cell Differentiation. Front Immunol. 2022 May 4;13:889564
Betzler AC, Ezić J, Abou Kors T, Hoffmann TK, Wirth T, Brunner C
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.889564)
