Molekulare Analysen der individuellen Funktion des transkriptionellen Co-Aktivators BOB.1/OBF.1 in B- versus T-Lymphozyten und seines spezifischen Beitrags zur Keimzentrumsreaktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Cornelia Brunner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397031396

BOB.1/OBF.1 wurde ursprünglich als B-Zell-spezifischer transkriptioneller Co-Aktivator beschrieben. BOB.1/OBF.1 hat selbst nur geringe Affinität zur DNA. Wenn BOB.1/OBF.1 jedoch durch die Transkriptionsfaktoren Oct1 und Oct2 an das sogenannte Octamer-Motiv rekrutiert wird, verstärkt dieses Ereignis die Octamer-abhängige Transkription. BOB.1/OBF.1-defizienten Mäuse zeigen gravierende Defekte auf verschiedenen Stadien der B-Zell-Entwicklung, sowie auch in diversen T-Zell-Populationen, wie TH1, TH2 aber auch follikulären T-Helfer-Zellen (TFH). Dasprägnanteste Merkmal BOB.1/OBF.1-defizienter Mäuse ist das komplette Fehlen der Keimzentrumsreaktion und konsequenterweise der Post-Keimzentrums-B-Lymphozyten. Bislang ist jedoch nicht abschließend geklärt, ob das Fehlen der Keimzentrumsreaktion ausschließlich auf die Abwesenheit von BOB.1/OBF.1 in B-Zellen zurückzuführen ist oder ob eine unzureichende T-Zell-Hilfe, ebenfalls an diesem schweren Phänotyp beteiligt ist. Der genaue Einfluss von BOB.1/OBF.1 auf die Keimzentrumsreaktion entzog sich bislang einer detaillierten molekularen Analyse, da keine geeigneten Systeme vorhanden waren, um die Expression von BOB.1/OBF.1 in diesen terminalen B-Zell-Entwicklungsstadien gezielt zu regulieren. Auch war es bisher nur eingeschränkt möglich, eine BOB.1/OBF.1-Defizienz in T-Zellen in Gegenwart wildtypischer B-Zellen, bzw. vice versa, zu untersuchen.Wir haben nun Mäuse generiert, die gefloxte BOB.1/OBF.1-Allele tragen. Dieses Maussystem erlaubt es uns, die BOB.1/OBF.1-Expression konditional zu deletieren und somit die genaue Analyse der B- als auch der T-Zell-Entwicklung und -Funktion in Abwesenheit des transkriptionellen Co-Aktivators durchzuführen. Mit Hilfe unseres konditionalen Systems unter Verwendung verschiedener Cre-Linien wird es nun möglich sein, die Bedeutung einer BOB.1/OBF.1-Expression in der frühen und späten B-Zell-Entwicklung als auch in unterschiedlichen T-Zellpopulationen zu untersuchen. Bei diesen Studien ist es von großem Interesse, die durch BOB.1/OBF.1-regulierten Gene zu identifizieren und zu charakterisieren um verstehen zu lernen, welchen Einfluss BOB.1/OBF.1 auf die Entwicklung und Funktion von B- und T-Lymphozyten unter physiologischen Bedingungen hat und wie BOB.1/OBF.1 durch seine Expression in unterschiedlichsten Lymphozyten-Populationen die Keimzentrumsreaktion beeinflusst. Weiterhin sind wir durch unser neu entwickeltes System in der Lage, die individuelle Bedeutung von BOB.1/OBF.1 unter immunpathologischen Bedingungen zu untersuchen und somit die Rolle von BOB.1/OBF.1 in Autoimmun-Prozessen weiter aufzuklären. Ziel des geplanten Forschungsvorhabens ist es somit, die molekularen Mechanismen, in die der transkriptionelle Co-Aktivator BOB.1/OBF.1 während der Entwicklung und Differenzierung von B- und T-Lymphozyten eingreift, weiter aufzuklären und neue Funktionen von BOB.1/OBF.1 in diesen Prozessen unter physiologischen und immunpathologischen Bedingungen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen