Die funktionelle Rolle der Typ-1 Interferon-induzierbaren Ubiquitin-spezifischen Peptidase 18 (USP18) während einer primären und sekundären bakteriellen Infektion.

• Antragsteller: Dr. Namir Shaabani
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397309475

Während die antiviralen Eigenschaften des Typ-1-Interferons (IFN-I) nicht zu leugnen sind, haben sich in jüngsten Studien ausgewiesene und etwas unerwartete Rollen der IFN-I-Signalisierung bei akuten und persistierenden Virusinfektionen gezeigt. Die IFN-I-Signalisierung kann Morbidität und Mortalität durch Induktion von aberranten Entzündungsreaktionen und Rekrutierung von angeborenen Immunzellenpopulationen bei Entzündung, nach akuter Virusinfektion, fördern. Ähnlich wie bei einer Virusinfektion wurde bei einer IFN-I-Signalisierung auch berichtet, dass beide zum Schutz beitragen aber auch die Anfälligkeit für bakterielle Infektionen erhöhen und die IFN-I Menge, die während einer bakteriellen Infektion induziert wird, eine wichtige Determinante der bakteriellen Virulenz ist. Darüber hinaus wurde eine erhöhte IFN-I-Produktion nach einer viralen Infektion kausal mit der Förderung der Wirtsanfälligkeit für sekundäre bakterielle Infektionen verknüpft. Einige führen zu einer schweren Morbidität oder sogar zum Tod. Trotz eines ursächlichen Zusammenhangs zwischen der IFN-I-Signalisierung und der bakteriellen Infektion, werden die zellulären und molekularen Mechanismen, mit denen die IFN-I-Signalisierung die primäre und sekundäre bakterielle Infektion und die damit verbundene Morbidität und Mortalität fördert, nicht vollständig verstanden.Die Ubiquitin-spezifische Peptidase 18 (USP18) ist als ISG15-Isopeptidase und als negativer Regulator von IFN-I Signalisierung bekannt. Das USP18-Gen wird nach einer Virusinfektion oder durch Stimulation mit IFN-I rasch exprimiert. Die Abwesenheit von USP18 stärkt die Signalisierung von IFN-I und ist mit einer verlängerten Janus-aktivierten Kinase/Signalgeber-Phase und der Aktivierung des Transkription-Signalweges (JAK-STAT) assoziiert. Darüber hinaus verlängert die Abwesenheit von USP18 oder eine Mutation des reaktiven Cysteins (C61), welches ISG15 aus seinem Zielprotein spaltet, die ISG15 vermittelte ISGylierung und reduziert die Viruslast. Trotz zahlreicher Studien über die Rolle von USP18 bei Virusinfektionen, ist es noch weitgehend unbekannt, wie USP18 sowohl primäre als auch sekundäre bakterielle Infektionen, reguliert. Wir haben anfänglich vermutet, dass die Deletion von USP18 sowohl primäre, als auch sekundäre Listeria monocytogenes (L.m.) Infektionen fördern würde, wenn die IFN-I-Signalisierung die Infektion / Replikation von L.m fördert und die USP18-Deletion die anhaltende IFN-I-Signalisierung fördert. Bei der Infektion von USP18-/- Mäusen mit L.m. beobachteten wir jedoch eine unerwartet reduzierte, anstatt erhöhte Bakterienbelastung. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass USP18 stromabwärts der IFN-I-Signalisierung wirkt, um eine primäre bakterielle Infektion zu unterstützen. Darüber hinaus stellten wir die Hypothese auf, dass eine IFN-I-vermittelte Induktion der USP18-Expression, kausal, bei der Förderung der IFN-I-begünstigten bakteriellen Co-Infektion, nach primärer Virusinfektion, ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. John Teijaro