Mechanismen der durch physische Aktivität verursachten Verbesserungen der Glykämie in RabGAP-defizienten Mäusen

• Antragstellerin: Dr. Alexandra Chadt
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397423660

Die beiden Rab-GTPase-aktivierenden Proteine (RabGAPs) TBC1D1 und sein naher Verwandter, TBC1D4 (AS160), stellen wichtige Regulatoren des insulin- und kontraktionsvermittelten Glucose- und Lipidstoffwechsels im Skelettmuskel dar. In den letzten Jahren konnten bereits mehrere Mutationen in den Genen für TBC1D1 und TBC1D4 sowohl in Human- als auch in Mausstudien mit Adipositas, Insulinresistenz und der Entstehung von Typ-2-Diabetes (T2D) assoziiert werden. Trotz der Ausprägung einer postprandialen Glucoseintoleranz wird die Gesamtglykämie von Mäusen durch die Deletion eines der beiden RabGAPs nur in sehr geringem Maß beeinflusst. Dies liegt höchstwahrscheinlich im hohen Grad der Homologie zwischen diesen beiden Proteinen und den damit einhergehenden Kompensationsmechanismen begründet. Im Gegensatz dazu zeigen doppelt-defiziente Tbc1d1/Tbc1d4-Knockout-Mäuse (D1/4KO) sowohl eine Verschlechterung ihrer Glucose-, Insulin- und AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamid ribonucleotid, AMPK-Aktivator)-Toleranz als auch eine reduzierte physische Fitness und Rennleistung auf Laufbändern. In Übereinstimmung mit den in vivo ermittelten Daten ist auch in intakten isolierten Skelettmuskeln der D1/4KO-Tiere ex vivo eine verringerte insulin-, AICAR- und auch kontraktionsstimulierte Glucoseaufnahme aufgrund einer gestörten Regulierung des Glucosetransporters 4 (GLUT4) zu sehen. Überraschenderweise kann durch ein regelmäßiges Intervalltraining auf Laufbändern die gestörte Glucosetoleranz und reduzierte physische Leistungsfähigkeit der D1/4KO-Tiere deutlich verbessert werden, ein Befund, der auf einen durch körperliche Aktivität induzierten, alternativen Signalweg für den Glucosestoffwechsel des Skelettmuskels und die allgemeine glykämische Kontrolle hinweist. Der vorliegende Antrag hat zum Ziel: (i) Die Untersuchung der TBC1D1/TBC1D4-unabhängigen metabolische Auswirkungen regelmäßiger körperlicher Betätigung auf die Gesamtglykämie des Körpers und den dem Energiemetabolismus des Skelettmuskels zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und (ii) die Durchführung einer eingehenden Analyse der Funktionen einzelner RabGAPs in durch physische Aktivität verursachter Verbesserung der Insulinsensitivität unter Verwendung neu generierter Knockout-Mausmodelle für Tbc1d1 und Tbc1d4.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen