Mechanismen der Sensitivität und Resistenz gegen DNA-schädigende Medikamente in patient derived xenografts (PDX) -Modellen von kleinzelligem Lungenkarzinom.

• Antragsteller: Marcello Stanzione, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397797873

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC, small cell lung cancer) ist eine aggressive und hochmetastatische Krebsart, die circa 270.000 Menschen pro Jahr weltweit betrifft. Das macht etwa 10-20% aller Lungenkrebsfälle aus mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 7%. Alle Therapien für SCLC beinhalten DNA-schädigende Mittel und die heute standardmäßige Primärtherapie unterscheidet sich nur geringfügig von der vor 30 Jahren. Obwohl SCLC ausgesprochen sensitiv auf diese Erstbehandlung reagiert, ist die Rezidivrate hoch und viele Patienten entwickeln eine Resistenz gegenüber der Therapie. Bei rezidivem SCLC zeigen die meisten Chemotherapien jedoch eine schlechte Wirksamkeit und der Zustand verschiebt sich von anfänglich chemoresponsiv zu chemoresistent. Die großen Herausforderungen der SCLC-Forschung sind das Verstehen der molekularen Mechanismen, die dem Erwerb der chemotherapeutischen Resistenz zugrunde liegen, Wege zu finden, um diese zu unterdrücken und bessere Möglichkeiten für die Zweitbehandlung zu identifizieren. Trotz des kritischen Bedarfs neuer Therapien für SCLC hat die Entwicklung dieser bisher unter einer Knappheit innovativer Labormodelle für die Forschung und dem Mangel an vielversprechenden Angriffspunkten gelitten. Durch Fortschritte bei der Etablierung von patient derived xenografts (PDX) Mausmodellen von SCLC kann eine detaillierte Analyse der genetischen und molekularen Veränderungen, die innerhalb der Tumorzellen während der Resistenz-Akquisition stattfinden, unterstützt werden. PDX-Modelle, die durch direkte Implantation von Tumormaterial in Mäuse (ohne zwischenzeitliche In-vitro-Kultur) erzeugt werden, bewahren annähernd die gleichen Genexpressions-Signaturen und die Schlüsselmerkmale des Primärtumors. Das Dyson-Labor hat eine umfangreiche Liste an PDX-Modellen von SCLC aus Patientenproben generiert. Diese einzigartige Ressource beinhaltet sowohl PDX-Modelle unbehandelter Tumore, als auch solcher, die eine Resistenz gegen eine Chemotherapie entwickelt haben. Bedeutsam ist, dass das Spektrum dieser PDX-Modelle hinsichtlich des Ansprechens und Resistenzen gegen die Behandlung einen direkten Bezug zur klinischen Anwendbarkeit haben. Damit bietet es neue Möglichkeiten für eine detaillierte mechanistische Untersuchung der Tumorsensitivität/Resistenz in SCLC. Das Ziel des Projektes ist es, die bestimmenden molekularen Faktoren von Sensitivität und Resistenz gegenüber DNA-schädigenden Wirkstoffen zu untersuchen und verbesserte therapeutischen Ansätze zu finden. Wir schlagen vor, die Reaktion von PDX-Modellen auf DNA-schädigende Medikamente schrittweise zu untersuchen, indem PDX-Modelle, die von SCLC-Patienten vor und nach ihren Behandlungen erzeugt wurden, analysiert und verglichen werden. Die Erkenntnisse aus diesem Forschungsprojekt können den Fortschritt neuer klinischer Studien und die zukünftige Entwicklung effektiver therapeutischer Programme für SCLC-Patienten fördern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Nicholas Dyson