Das hereditäre Sinusknotensyndrom: phänotypisches Spektrum, genetische Ursachen, funktionelle Defekte und therapeutische Implikationen

• Antragsteller: Professor Dr. Patrick A. Schweizer; Professor Dr. Dierk Thomas
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398004441

Das Sick-Sinus-Syndrom (SSS) ist eine häufige kardiale Erkrankung mit steigender Inzidenz und signifikanter Morbidität und Mortalität. Sie zählt zu den wichtigsten Indikationen für die Implantation von elektronischen Herzschrittmachern. Dennoch sind die pathogenetischen Mechanismen nur wenig verstanden. Die klinische Stratifizierung von betroffenen Patienten basiert vor allem auf dem klinischen Beschwerdebild und berücksichtigt bislang keine mechanistischen Aspekte zur Krankheitsursache. Wir und andere konnten zeigen, dass es sich beim SSS zumindest zum Teil um eine hereditäre Erkrankung handelt. Einige verursachende oder prädisponierende Krankheitsgene konnten bislang identifiziert werden. Es gibt jedoch noch keine systematische Aufarbeitung der pathogenetischen Ursachen des hereditären SSS in einem umfangreichen Patientenkollektiv. Basierend auf dem breiten phänotypischen Spektrum des familiären SSS, das auch zusammen mit hereditären Arrhythmiesyndromen und strukturellen kardialen Erkrankungen als „Overlap-Syndrom“ auftritt, postulieren wir, dass spezifische genetische Defekte bestimmten klinischen Pfaden zugrunde liegen. Wir haben eine umfangreiche Kohorte an klinisch charakterisierten Patienten mit dem SSS aufgebaut. In Vorarbeiten konnten wir in diesem Kollektiv neue, mit dem SSS sowie mit verschiedenen zusätzlichen Phänotypen assoziierte Mutationen im Schrittmachergen HCN4 identifizieren. Diese bereits identifizierten Mutationen werden zunächst funktionell charakterisiert. Hierfür steht ein von uns etabliertes zelluläres SSS-Krankheitsmodell zur Verfügung, das auf der Verwendung von subtyp-spezifischen humanen iPSC-abgeleiteten Schrittmacherzellen basiert. Im nächsten Schritt wollen wir mit Hilfe der RNA Transkriptomanalyse untersuchen, welche zellulären Pfade zur Differenzierung von iPSC-abgeleiteten Schrittmacherzellen im Vergleich zu ventrikulären Kardiomyozyten aktiviert werden. Hierdurch können neue schrittmacher-relevante Signalwege, die potentielle Kandidaten für die Entstehung des SSS darstellen, identifiziert werden. Zudem soll durch vergleichende Transkriptomanalyse mit Schrittmacherzellen, welche die o.g. HCN4 Mutationen tragen, untersucht werden, welche intrazellulären Signalkaskaden durch das defekte HCN4 Gen beeinflusst werden. Um neue kausale Mutationen bzw. neue Krankheitsgene zu identifizieren, wollen wir die Indexpatienten unseres Registers in einer Kandidatengensuche mittels „next generation“ und „whole exome“ Sequenzierungen untersuchen. Neue Mutationen werden hinsichtlich ihrer molekularen und elektrophysiologischen Mechanismen analysiert. Ziel dieses Vorhabens ist es, auf der Basis von spezifischen Krankheitsprofilen sowie molekularen und zellulären Mechanismen eine systematische Klassifizierung des hereditären SSS aufzubauen. Hierdurch wird die Grundlage für eine zukünftige Translation personalisierter, Mechanismus-basierter klinischer Strategien zur Behandlung des SSS gelegt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Professor Dr. Andreas Draguhn; Professor Dr. Benjamin Meder