Charakterisierung des Beitrags von Estradiol zu den geschlechtsspezifischen anxiolytischen und prosozialen Effekten von Oxytocin

• Antragsteller: Professor René Hurlemann, Ph.D.; Professor Dr. Dirk Scheele
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398029128

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass das hypothalamische Peptid Oxytocin bei Frauen und Männern gegensätzliche Wirkungen haben kann. In diesem Projekt haben wir die Hypothese getestet, dass geschlechtsspezifische Wirkungen von Oxytocin auf Wechselwirkungen mit dem Steroidhormon Estradiol zurückzuführen sein könnten. Zunächst haben wir untersucht, ob geschlechtsspezifische Effekte von Oxytocin auf Amygdala-Reaktivität als Nebenprodukt unterschiedlicher Dosis-Wirkungs-Funktionen bei Frauen und Männern erklärt werden können. Eine Verringerung der Amygdala-Reaktionen auf ängstliche Gesichter war bei Männern bei einer Dosis von 24 IE am stärksten ausgeprägt, während bei Frauen bei drei Oxytocin-Dosen (6 IE, 12 IE und 24 IE) der gegenteilige Effekt zu beobachten war. Darüber hinaus haben wir zwei randomisierte Doppelblindstudien durchgeführt, in denen wir die exogene Verabreichung von Oxytocin (24 IE) und Estradiol (2 mg) bei gesunden Frauen und Männern kombiniert haben. In beiden Studien fanden wir Hinweise auf geschlechtsspezifische Effekte und antagonistische Wechselwirkungen der Hormone. In einer Studie mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) konnten wir zeigen, dass Frauen in der Placebo-Gruppe ein signifikant besseres Rekognitionsgedächtnis und eine stärkere Reaktion des Hippocampus auf später erinnerte Stimuli zeigen als Männer. Die getrennte Behandlung mit einem der beiden Hormone reduzierte diesen mnemonischen Geschlechtsunterschied und kehrte das Aktivierungsmuster im Hippocampus um. Die kombinierten Behandlungen hatten jedoch keine signifikante Wirkung. Ebenso waren die Effekte der Einzelbehandlungen auf funktionelle Konnektivität im fMRT-Ruhezustand in der kombinierten Behandlungsgruppe nicht mehr signifikant. Darüber hinaus beobachten wir in einer Verhaltensstudie, dass ein erhöhter Estradiolspiegel bei Männern mit einer erhöhten Akzeptanz von Angeboten mit einem fairen Framing verbunden war, während Estradiol bei Frauen den gegenteiligen Effekt hatte. Außerdem konnten wir einen zuvor beobachteten Effekt replizieren, wonach 24 IE Oxytocin die Extinktion von Angsterinnerungen bei Männern erleichtern. Dieser Effekt war jedoch weder bei mit Estradiol behandelten Männern noch bei Frauen signifikant. Schließlich führten wir eine Proof-of-Concept-Studie durch, um die Wirksamkeit von Oxytocin zur Augmentation einer modularen Gruppenintervention gegen Einsamkeit zu testen. Oxytocin hatte keine signifikante Wirkung auf die Trait-ähnliche Einsamkeit, aber das Peptid erleichterte signifikant die Abnahme von akuter Einsamkeit innerhalb der Interventionssitzungen und verbesserte signifikant die positive Bindung zwischen den Gruppenmitgliedern. Interessanterweise verstärkte Oxytocin die Wirkung der Intervention auf soziale Ängste nur bei Männern, während die anderen Behandlungseffekte bei beiden Geschlechtern zu beobachten waren. Die geschlechtsspezifischen Wirkungen von Oxytocin sind also nicht domänenübergreifend, sondern variieren zwischen Amygdalabezogener Angstverarbeitung und der bindungsbezogenen Belohnungsverarbeitung bei Frauen und Männern. Insgesamt unterstützen unsere Ergebnisse die zunehmend anerkannte Auffassung, dass es von entscheidender Bedeutung ist, Geschlechtsunterschiede und hormonelle Wechselwirkungen in pharmakologischen klinischen Studien zu berücksichtigen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Kinetics of oxytocin effects on amygdala and striatal reactivity vary between women and men. Neuropsychopharmacology, 45(7), 1134-1140.
  Lieberz, Jana; Scheele, Dirk; Spengler, Franny B.; Matheisen, Tatjana; Schneider, Lìa; Stoffel-Wagner, Birgit; Kinfe, Thomas M. & Hurlemann, René
  
• Treatment-Resistant Depression and Ketamine Response in a Patient With Bilateral Amygdala Damage. American Journal of Psychiatry, 176(12), 982-986.
  Scheele, Dirk; Zimbal, Sophia; Feinstein, Justin S.; Delis, Achilles; Neumann, Claudia; Mielacher, Clemens; Philipsen, Alexandra & Hurlemann, René
  
• Advances in the field of intranasal oxytocin research: lessons learned and future directions for clinical research. Molecular Psychiatry, 26(1), 80-91.
  Quintana, Daniel S.; Lischke, Alexander; Grace, Sally; Scheele, Dirk; Ma, Yina & Becker, Benjamin
  
• Sex differences in economic decision-making: Exogenous estradiol has opposing effects on fairness framing in women and men. European Neuropsychopharmacology, 50, 46-54.
  Coenjaerts, Marie; Pape, Frederike; Santoso, Virginia; Grau, Franziska; Stoffel-Wagner, Birgit; Philipsen, Alexandra; Schultz, Johannes; Hurlemann, René & Scheele, Dirk
  
• Exogenous estradiol and oxytocin modulate sex differences in hippocampal reactivity during the encoding of episodic memories. NeuroImage, 264, 119689.
  Coenjaerts, Marie; Trimborn, Isabelle; Adrovic, Berina; Stoffel-Wagner, Birgit; Cahill, Larry; Philipsen, Alexandra; Hurlemann, René & Scheele, Dirk
  
• Effects of exogenous oxytocin and estradiol on resting-state functional connectivity in women and men. Scientific Reports, 13(1).
  Coenjaerts, Marie; Adrovic, Berina; Trimborn, Isabelle; Philipsen, Alexandra; Hurlemann, René & Scheele, Dirk
  
• Oxytocin-augmented modular-based group intervention for loneliness: A proof-of-concept randomized-controlled trial. Cold Spring Harbor Laboratory.
  Berger, Ruben; Hurlemann, Rene; Shamay-Tsoory, Simone G.; Kantermann, Alisa; Brauser, Maura; Gorni, Jessica; Luhmann, Maike; Schramm, Elisabeth; Schultz, Johannes; Philipsen, Alexandra; Lieberz, Jana & Scheele, Dirk