Aktivierung der "unfolded Protein Response" bei Multipler Sklerose: Funktion im Rahmen der Läsionsentstehung und Progression

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Kipp
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398138584

Oligodendrozytäres Myelin ist die Voraussetzung für eine hohe axonale Leitungsgeschwindigkeit und schützt Axone bei Entzündungen. Des Weiteren geben Oligodendrozyten wichtige Energieäquivalente an Axone weiter. Sie sind bei ganz verschiedenen Erkrankungen in Mitleidenschaft gezogen, unter anderem bei der Multiplen Sklerose (MS). Hier findet man unter anderem fokal demyelinisierte Herde begleitet von axonaler Degeneration. Zu Grunde liegende Mechanismen dieser pathologischen Veränderungen, vor allem in der Therapie-refraktären progressiven MS Phase, sind bisher nur ansatzweise verstanden. Als „Unfolded Protein Response (UPR)“ wird eine komplexe zelluläre Stressreaktion bezeichnet, welche unter anderem durch die Akkumulation fehlgefalteter Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) entsteht. Ziel der UPR ist die Wiederherstellung einer regelhaften Zellfunktion durch die Induktion zellprotektiver Signalkaskaden. Sollten diese Reaktionen nicht innerhalb einer bestimmten Zeit effektiv sein oder die Stresssituation bestehen bleiben, führt die UPR zur Apoptose. Neben der Akkumulation fehlgefalteter Proteine können auch Entzündungsmediatoren eine UPR aktivieren. Dementsprechend konnten verschiedene aktive UPR Komponenten sowohl in pathologischem MS Material als auch in Tiermodellen der MS nachgewiesen werden. Oligodendrozyten scheinen auf eine UPR Aktivierung besonders vulnerable zu reagieren, was teilweise auf ihre ausgeprägte Myelin-Biosynthese zurückgeführt wird. In einem ersten Schritt werden wir die UPR-Signalkaskade in verschiedenen prä-klinischen MS Tiermodellen und post-mortem Gewebe von MS Patienten charakterisieren. Um möglichst das gesamte Spektrum der Erkrankung abbilden zu können, werden nicht-inflammatorische (Cuprizone-Modell) und T-Zell abhängige (MOG-EAE) Tiermodelle verwendet. In einen zweiten Schritt werden wir die Rolle des UPR-assoziierten Transkriptionsfaktors DDIT3 in eben diesen Tiermodellen untersuchen. Erste Ergebnisse zeigen, dass DDIT33 pro-apoptotisch im Cuprizone Modell wirkt. Inwiefern der Verlust von Oligodendrozyten auch in einer inflammatorischen Umgebung durch DDIT3 reguliert wird, und wie sich eine Protektion der Oligodendrozyten auf axonalen Schaden auswirkt, ist nicht bekannt. Immunhistochemische Methoden kommen zur Gewebecharakterisierung zum Einsatz, die Stereologie zur Quantifizierung von Zellzahl. Funktionelle Studien in der Zellkultur erlauben Rückschlüsse über zu Grunde liegende Mechanismen. Wir erhoffen uns im Rahmen dieses Grundlagenprojektes wichtige Ansatzpunkte zur Entwicklung neuartiger Therapien progressiver MS Verlaufsformen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen