Activation of the unfolded protein response in multiple sclerosis: Relevance for lesion development and progression
Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
Final Report Abstract
Bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen kommt es zu einer Degeneration von reifen Oligodendrozyten, begleitet von einer Desintegration der eigentlich kompakten Myelinscheiden. In Folge dessen werden Zellen des Phagozytären Systems aktiviert, die desintegrierte Myelinscheide abgebaut was zu einer fokalen, demyelinisierten Läsion innerhalb der grauen oder weißen Substanz des Gehirns führt. Bei der Multiplen Sklerose, einer der häufigsten neurologischen Erkrankungen des jungen Erwachsenenalters, spielen entzündliche Prozesse, getrieben durch B- und T-Lymphozyten hierbei eine wichtige Rolle. Als „unfolded protein reponnse“, kurz UPR, wird in der Zellbiologie eine komplexe Reaktion von Zellen auf Stress bezeichnet, der durch die Ansammlung von Proteinen mit fehlerhafter Faltung im endoplasmatischen Retikulum (ER) entsteht. Ziel einer UPR Aktivierung ist die Wiederherstellung der normalen Zellfunktion durch (i) die selektive Unterdrückung von Translationsprozessen, (ii) durch den Abbau der falsch gefalteten Proteine und durch (iii) die Aktivierung von Signalwegen zur verstärkten Synthese von Chaperonen, welche für eine korrekte Proteinfaltung essentiell sind. Führen diese primär zytoprotektiven Signalkaskaden zu keiner Wiederherstellung der zellulären Homöostase, initiiert die UPR proapoptotische Signalkaskaden. Im Rahmen des geförderten Projektes untersuchten wird, inwiefern eine UPR im Rahmen der Entstehung einer neuen, demyelinisierenden Multiple Sklerose Läsion eine Rolle spielt. Im Rahmen des Projektes konnten wir zeigen, (i) dass Elemente der UPR (hier der Transkriptionsfaktor DDIT3) die Degeneration von Oligodendrozyten und der Myelinscheide in einem Multiple Skleroseähnlichen Tiermodell regulieren, (ii) dass im verwendeten Cuprizone-Tiermodell keine klassische UPR, vorliegt, und dass (iii) entgegen vorliegender Befunde klassische UPR-Aktivatoren in post-mortem Multiple Sklerose Läsionen nicht exprimiert werden. Darüber hinaus konnten wir erste Daten sammeln die darauf hinweisen, dass eine Stress-vermittelte Reduktion von protektiv-wirkenden Zellmembranrezeptoren (hier S1PR5) womöglich bei der Multiple Sklerose Läsionsentstehung und Progression eine wichtige Rolle spielen könnte. Teile unserer Ergebnisse konnten wir in den beiden renommierten Journalen GLIA und Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) veröffentlichen.
Publications
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Cuprizone‐induced graded oligodendrocyte vulnerability is regulated by the transcription factor DNA damage‐inducible transcript 3. Glia, 67(2), 263-276.
Fischbach, Felix; Nedelcu, Julia; Leopold, Patrizia; Zhan, Jiangshan; Clarner, Tim; Nellessen, Lara; Beißel, Christian; van Heuvel, Yasemin; Goswami, Anand; Weis, Joachim; Denecke, Bernd; Schmitz, Christoph; Hochstrasser, Tanja; Nyamoya, Stella; Victor, Marion; Beyer, Cordian & Kipp, Markus
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Cuprizone‐induced demyelination triggers a CD8‐pronounced T cell recruitment. Glia, 69(4), 925-942.
Kaddatz, Hannes; Joost, Sarah; Nedelcu, Julia; Chrzanowski, Uta; Schmitz, Christoph; Gingele, Stefan; Gudi, Viktoria; Stangel, Martin; Zhan, Jiangshan; Santrau, Emily; Greiner, Theresa; Frenz, Julia; Müller‐Hilke, Brigitte; Müller, Michael; Amor, Sandra; van der Valk, Paul & Kipp, Markus
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Focal white matter lesions induce long-lasting axonal degeneration, neuroinflammation and behavioral deficits. Neurobiology of Disease, 155, 105371.
Zhan, Jiangshan; Fegg, Florian Nepomuk; Kaddatz, Hannes; Rühling, Sebastian; Frenz, Julia; Denecke, Bernd; Amor, Sandra; Ponsaerts, Peter; Hochstrasser, Tanja & Kipp, Markus
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Siponimod ameliorates metabolic oligodendrocyte injury via the sphingosine-1 phosphate receptor 5. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(40).
Behrangi, Newshan; Heinig, Leo; Frintrop, Linda; Santrau, Emily; Kurth, Jens; Krause, Bernd; Atanasova, Dimitrinka; Clarner, Tim; Fragoulis, Athanassios; Joksch, Markus; Rudolf, Henrik; Meuth, Sven G.; Joost, Sarah & Kipp, Markus
