Die Aufdeckung regulatorischer T Zell Plastizität in der Atherosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Winkels
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398146742

Regulatorische T Zellen (Tregs) sind wichtige anti-entzündliche Mediatoren in der Atherosklerose. Mit fortschreitendem Verlauf sind diese Zellen in der atherosklerotischen Läsion nicht mehr detektierbar. Weiterhin weisen Patienten mit akutem koronaren Syndrom eine Reduktion dieser Zellen auf. Wissenschaftliche Arbeiten unter anderem des Gastinstituts haben kürzlich Treg Plastizität in Atherosklerose aufgedeckt. Dies ist charakterisiert durch den Verlust anti-entzündlicher bei gleichzeitigem Gewinn pro-inflammatorischer Eigenschaften. Die dafür grundlegenden Mechanismen sind bis jetzt nicht verstanden. Weiterhin war es bis jetzt nicht möglich, Antigen-spezifische CD4 T Zellen, besonders Tregs, in Atherosklerose zu untersuchen. Das gastgebende Institut hat daher ein Reagenz entwickelt, welches es erlaubt auf ApolipoproteinB-100 (ApoB100) reagierende CD4 T Zellen zu untersuchen. ApoB100 ist die Hauptproteinkomponente des Lipoproteins niederer Dichte (LDL). Der Antragssteller hat mehrere Fragestellungen identifiziert und schlägt entsprechende Experimente in diesem Antrag vor, welche zum Verständnis der Konversion ApoB100-spezischer Tregs in Atherosklerose beitragen werden. Zunächst wird der Zeitpunkt der Konversion in Atherosklerose ermittelt unter zur Hilfenahme eines Mausmodels, welches gegenwärtige und ehemalige (ex)Tregs mittels Fluoreszenzfarbstoffen markiert. Zudem wird das Transkriptionsfaktor- und Zytokinprofil ApoB100-spezischer gegenwärtiger und exTregs charakterisiert. Das Potential zur Konversion sowie die Verwandtschaft dieser beiden Zellpopulationen wird mittels T Zell Rezeptor Sequenzierung ermittelt. ATAC Sequenzierungen werden anzeigen, welche unterschiedlichen Genomregionen in diesen Zellen aktiv sind. Die Sequenzierung des Transkriptoms einzelner ApoB100-spezischer gegenwärtiger und exTregs wird weiterhin aufklären, inwiefern sich das Transkriptom dieser Zellen ändert und eventuelle Subpopulationen unter diesen beiden Zelltypen vorhanden sind. Weiterhin können dadurch mögliche für die Konversion relevante Transkriptionsfaktoren ermittelt und neue therapeutische Strategien entwickelt werden. Der Beitrag ApoB100-spezifischer exTregs zur Atherosklerose wird mittels Zelltransfers in atherosklerotische Mäuse bestimmt werden. Das gastgebende Institut hat bereits erfolgreich Atherosklerose in Mäusen durch eine Impfung mit ApoB100-Peptiden reduziert, welches mit einer Treg-Expansion verbunden war. Daher wird untersucht werden, inwiefern sich Tregs in Atherosklerose mittels Impfung stabilisieren lassen.Dieser Antrag wird zum Verständnis von Tregs in Atherosklerose beitragen. Das gewonnene Wissen wird helfen neue therapeutische Strategien zu entwickeln, welche Tregs während des Fortschreitens der Atherosklerose stabilisieren. Verschiedene alternative Strategien zum Forschungsvorhaben wurden vom Antragsteller entwickelt. Alle Technologien und Mausmodelle sind am gastgebenden Institut vorhanden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Klaus Ley