Die Rolle von Interleukin 3 in der Atherosklerose

• Antragsteller: Dr. Wolfram Poller
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398190272

Die Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die sich durch die progressive Akkumulation von Leukozyten und Lipoproteinen in der Gefäßwand auszeichnet. Erosionen und Rupturen atherosklerotischer Plaques führen zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Trotz bedeutender Fortschritte in Prävention und Therapie bleibt die Atherosklerose die häufigste Todesursache weltweit. Monozyten und neutrophile Granulozyten spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Destabilisierung atherosklerotischer Plaques, was sie zu wichtigen Zielen für neue Therapieansätze macht. Eine große Herausforderung dabei besteht jedoch in der zentralen Position dieser Zellen in der Immunabwehr. Prof. Swirski et al. haben kürzlich gezeigt, dass Interleukin 3 (IL-3) die Produktion von Monozyten und Neutrophilen sowie die Freisetzung ihrer pro-inflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6 und TNFα im Falle einer Entzündungsreaktion stark erhöht, während es für die normale Hämatopoese verzichtbar ist. Diese Stellung macht IL-3 zu einem attraktiven Target für neue anti-atherosklerotische Therapieansätze, die die Entzündungsreaktion kontrollieren ohne die Immunabwehr zu beeinträchtigen. Das vorgeschlagene Forschungsprojekt überprüft die Hypothese, dass IL-3 ein Hauptregulator der inflammatorischen Hämatopoese in der Atherosklerose ist. Dazu werden wir die Atherogenese in IL-3 und IL-3 Rezeptor (CD123) defizienten Mäusen auf einem Apoe-/- Background untersuchen. Wir werden zunächst die IL-3-produzierenden Zellen identifizieren und den zeitlichen Ablauf der IL-3 Produktion in verschiedenen Phasen der Atherogenese beschreiben. Die Art, Menge und Funktion der IL-3-abhängig produzierten Leukozyten wird mittels Flow Zytometrie von Knochenmark, Blut, Milz und Aorta und weiterer Verfahren untersucht. Fate Mapping und Intravital Mikroskopie kommen zur in vivo Untersuchung der IL-3-abhängigen Migration und Interaktion von Leukozyten in der Stammzellnische des Knochenmarks zum Einsatz. Über die Untersuchung der Leukozyten auf Populations- und Einzelzellebene hinaus, werden wir die Auswirkung von IL-3 auf Endothelzellen charakterisieren, da diese ebenso den IL-3 Rezeptor exprimieren. Die Effekte von IL-3 auf den Fettstoffwechsel werden ebenfalls untersucht. Mittels molekularer Fluoreszenztomographie (FMT) und CT Angiographie werden wir nicht-invasiv die Plaqueentwicklung sowie deren inflammatorischen Zustand und Zellgehalt darstellen. Zur weiteren Plaque-Charakterisierung kommen histologische und molekularpathologische Verfahren sowie Genexpressions-Arrays zum Einsatz. Insgesamt wird dieses Projekt zum besseren Verständnis der Funktion von IL-3 in der Atherosklerose beitragen und IL-3 als neues Target für anti-inflammatorische Therapieansätze evaluieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Filip Swirski, Ph.D.