Programmed death ligand 1 (PD-L1) vermittelte zell-intrinsische Effekte im Pankreaskarzinom - Einfluss auf Tumormetabolismus, Mikromilieu und Tumorprogression

• Antragsteller: Dr. Max Heckler
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398222819

Die Prognose des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) ist trotz multimodaler Therapie noch immer infaust. Die Inhibition sogenannter Immun-Checkpoints hat, auf Grund beträchtlichen klinischen Erfolgs, in den letzten Jahren Eingang in die Therapie vieler Krebserkrankungen gefunden. Die Programmed death 1/ Programmed death ligand 1 (PD-1/PD-L1) Achse gehört in diesem Kontext zu den vielversprechendsten Therapiezielen. PD-L1 ist in vielen Pankreaskarzinomen, sowie in deren Mikroumgebung, exprimiert und spielt durch Vermittlung einer Hemmung von PD-1 exprimierenden cytotoxischen T-Zellen eine wichtige Rolle in der Tumorprogression. PD-L1 hat darüber hinaus entscheidende Effekte auf die unphysiologischen Veränderung der Stoffwechsellage in Tumorzellen und deren Umgebung, wie zum Beispiel die erhöhte Rate der aeroben Glykolyse in Tumorzellen. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Charakterisierung der Rolle der zellintrinsischen Effekte von PD-L1 im duktalen Pankreaskarzinom, mit einem Schwerpunkt auf metabolischen und immunologischen Veränderungen. Zur Bearbeitung der Hypothese wird wie folgt vorgegangen: 1.) Mittels Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) Technologie werden in einer Pankreaskarzinom Zellkulturlinie diverse Modifikationen des PD-L1 Moleküls vorgenommen. Der Phänotyp der generierten Zelllinien wird mittels verschiedener metabolischer und immunologischer Assays auf RNA- und Proteinebene charakterisiert. Die Experimente werden im klassischen Zellkulturmodell und in einem Organoid Modell durchgeführt. 2.) Die in Schritt 1. hergestellten Zelllinien werden orthotop in ein Wildtyp-Mausmodell implantiert. Der Einfluss der jeweiligen PD-L1 Mutation wird multidimensional erfasst, mit einem Schwerpunkt auf Positronen- Emissions-Tomographie/Computer-Tomographie (PET/CT) Bildgebung, der Untersuchung von immunologischen Auswirkungen in der Tumormikroumgebung sowie der Bestimmung der metabolischen Effekte in Tumorzellen und den Zellen in der Tumorumgebung.Neue Therapiestrategien für das Pankreaskarzinom haben hohe Priorität in der onkologischen Grundlagenforschung. Das geplante Projekt wird zum besseren Verständnis des PD-L1 Signalwegs beitragen und möglicherweise die zukünftige multimodale Therapie der Erkrankung beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Stephanie Dougan